Dziewięć lat później kardynał Francesco uzyskał stanowisko wicekanclerza i stał się najważniejszym ministrem papieża, a od początku lat czterdziestych, kiedy choroba wuja coraz bardziej postępowała, osobą nadającą ton polityce Państwa Kościelnego. Był on przykładem nepota starającego się posiadaną władzę jak najlepiej wykorzystać dla dobra swojej rodziny i chwały Urbana VIII, również w sprawie mecenatu artystycznego. Dał temu wyraz, gdy w 1625 roku, z polecenia papieża, zakupił na Kwirynale pałac i zatrudnił do jego rozbudowy najznakomitszych architektów i artystów tamtych czasów – Carlo Madernę, a następnie Gian Lorenzo Berniniego. Efektem była królewskiej wręcz wielkości rezydencja rodowa  – perła w tiarze rodu Barberinich – Palazzo Barberini.

Gdy w 1628 roku do roli kardynała nepota został wyniesiony również młodszy brat Francesca – Antonio Barberini, i miał odtąd zasiadać w Kolegium Kardynałów, ten pierwszy nie krył niezadowolenia. Dla ówczesnych rzymian nie było tajemnicą, że bracia nie tylko się nie lubią, ale też konkurują ze sobą, co zresztą z punktu widzenia mecenatu artystycznego miało również dobre strony. Rywalizowali bowiem nie tylko o uwagę papieża i apanaże, ale też o lepsze przedstawienia teatralne, lepszy zbiór książek, lepszy obraz, fresk i znajomości z artystami i uczonymi. Dowodem jest wspaniała kolekcja manuskryptów, obrazów, gobelinów oraz dekoracje pomieszczeń Palazzo Barberini. W południowym skrzydle tego gmachu znajdowały się apartamenty Francesca, w północnym – Antonia. Ich artystyczny gust do dziś daje się rozpoznać w wnętrzach pałacu, na jego dekorowanych bogato freskami sufitach i ścianach. Ulubieńcem kardynała Francesca był malarz Francesco Romanelli. Później w działania na polu mecenatu artystycznego włączył się też trzeci brat Barberini – Taddeo, którego ulubieńcem był z kolei Andrea Camassei. Polityka ta, która inspirowała również sympatyzujących z Barberinimi kardynałów (Giulio Sacchetti, Bernardino Spada), miała na celu stworzenie nowej ery w sztuce, a jednocześnie złotego wieku pokoju i obfitości, rozkwitającego pod patronatem Urbana VIII i jego rodziny. Najdobitniejszym znakiem tej nowej ery było stworzone w Salone Grande Palazzo Barberini malowidło Pietro da Cortony Triumf Opatrzności Bożej. Malarz ten stał się faworytem Francesca Barberiniego, ale z jego protektoratu korzystali też inni malarze, jak na przykład Andrea Sacchi, ale przede wszystkim cenieni przez niego Francuzi: Nicolas Poussin, Simon Vouet czy Valentin de Boulogne. Kardynał nie ukrywał swej fascynacji kulturą francuską, z zapałem kolekcjonował francuskie książki, a podarunek króla Francji – gobeliny wykonane według projektu Paula Rubensa stały się bodźcem dla stworzenia w Rzymie Papieskiej Manufaktury Tkackiej, z której wyszły serie unikatowych gobelinów zdobiących pomieszczenia Palazzo Barberini i watykańskiego pałacu Apostolskiego. Po śmierci Francesca manufaktura została zamknięta, a produkcja zaprzestana.

Indywidualnemu zaangażowaniu kardynała zawdzięczamy też powstanie kościoła San Carlo alle Quattro Fontane (1640), małego kościółka trynitarzy nieopodal Palazzo Barberini, którego budowę powierzono ambitnemu architektowi Francesco Borrominiemu, a ten stworzył w tym miejscu prawdziwą perłę sztuki baroku.

Jako członek Rzymskiej Inkwizycji Francesco brał udział w procesie Galileusza, z którym jego wuj, papież Urban VIII, był wcześniej do pewnego stopnia zaprzyjaźniony. Należy przyznać, że proces ten był dla Barberinich trudny i niewygodny. Gdy w 1633 roku zapadł wyrok, Francesco jako jeden z trzech sędziów odmówił złożenia podpisu pod aktem skazującym Galileusza, pomógł też w złagodzeniu kary, którą mu zasądzono. Ostatecznie zwolennik teorii heliocentrycznej został skazany nie na zamknięcie w klasztorze, ale dość wygodny areszt domowy.

Gdy w 1644 roku umarł Urban VIII, nastroje w Rzymie nie sprzyjały Barberinim. Rzymian irytowały wszędzie widoczne herby rodu, bogactwo zgromadzone przez dwa dziesięciolecia, nonszalancja, ekscesy i pazerność młodszych braci Barberinich – Antonia i Taddea. W mieście doszło do zamieszek. Nie bacząc na to, kardynałowie Francesco i Antonio pojawili się na konklawe, pewni swej siły i możliwości przeforsowania kandydata dyktowanego im przez Francję, z którą od początku pontyfikatu Urbana VIII utrzymywali ścisłe, również finansowe stosunki. Kandydatem Barberinich był Giulio Sacchetti. Gdy jednak okazało się, że nie mogą liczyć na jego zwycięstwo, a Hiszpanie zaproponowali im intratne warunki za poparcie ich kandydata, zmienili zdanie. Nowym biskupem Rzymu został ich dawny, acz lekceważony protegowany, Gian Battista Pamphilj, czyli Innocenty X. Papież ten, zbadawszy nadwyrężony przez nepotów skarbiec, oskarżył braci Barberinich o malwersacje, skonfiskował ich majątki i odebrał im zajmowane stanowiska kościelne. Gdy wizja więzienia wydała się bliska urzeczywistnienia, wszyscy trzej opuścili w 1645 roku Rzym i udali się na francuski dwór, gdzie pomimo zdrady francuskich interesów znaleźli opiekę wszechwładnego kardynała Julesa Mazarina, wcześniejszego podopiecznego Barberinich.

W 1648 roku Francesco uzyskał papieskie wybaczenie, powrócił do Rzymu i ponownie wprowadził się do Palazzo Barberini przy via Quattro Fontane. Ponownie zaczął też wieść prym w Kolegium Kardynałów, ale już mniejszy w życiu artystycznym. Nie zaniechał jednak wzbogacania swej biblioteki, nadal przyjmował odwiedzających Wieczne Miasto intelektualistów i artystów, na przykład Diego Velázqueza, wystawiał sztuki teatralne, ściągające do jego pałacu tłumy arystokratów i duchownych. Wciąż wspierał oddanych mu wcześniej malarzy, zamawiał nowe obrazy, między innymi, u swego wcześniejszego faworyta Pietro da Cortony, wielki obraz Ksenofont składający ofiarę Dianie, który był aluzją do powrotu Barberinich z emigracji i hołdem dla szwagierki Innocentego X Olimpii Maidalchini, która w znaczący sposób się do tego powrotu przyczyniła. Kardynał powierzył też artyście gruntowną przebudowę kościoła Santi Luca e Martina – świątyni znajdującej się pod patronatem Akademii św. Łukasza, której on, a wcześniej jego wuj papież, byli opiekunami.

Jako prodziekan Kolegium Kardynałów Francesco Barberini przyczynił się do wyboru kolejnych czterech papieży. Umarł w wieku 82 lat, a jego skromny pomnik nagrobny znajduje się w przedsionku zakrystii bazyliki św. Piotra.