Pałac miał wyznaczać nowy kierunek europejskiej architekturze, miał być reprezentacyjną siedzibą rodu Barberinich – miejscem idealnym dla celebracji sztuki i kultury. Z polecenia papieża Urbana VIII jego bratanek i nepot Francesco Barberini w 1625 roku zakupił na Kwirynale od rodziny Sforza skromną willę w obszernym założeniu parkowym, aby w kolejnych latach ją rozbudowywać i upiększać. W przedsięwzięciu tym brali udział najznakomitsi architekci doby seicenta: stary już i doświadczony Carlo Maderno wraz ze swoim krewnym i pomocnikiem Francesco Borrominim, a po śmierci Maderna w 1629 roku Gian Lorenzo Bernini, którego asystentem został ten sam Borromini (ale pozostawał nim tylko do 1631 roku).

Ostatecznie powstał monumentalny budynek w formie litery H, składający się z centralnej, owalnej części, którą flankowały dwa rozbudowane skrzydła z dwiema równie ważnymi fasadami – jedną od ulicy, a drugą od ogrodu. Trójkondygnacyjna fasada główna (od ulicy) rozczłonkowana została w nietypowy sposób przez arkady wielkich okien. Te z kolei, podobnie jak w antycznych budowlach, podzielone zostały pilastrami o trzech porządkach – doryckim, jońskim i korynckim.

Dzisiaj pałac prezentuje się w swej uszczuplonej postaci, gdyż zarówno budynek teatru, który do niego należał, jak i zbudowany przez Pietro da Cortonę dziedziniec (Cortile della Cavallerizza), portyk i stajnie zniknęły w czasie budowy dzisiejszej via Barberini. Jednym z ciekawszych elementów gmachu jest będąca dziełem Borrominiego, oświetlona górnym światłem spiralna klatka schodowa wzbogacona podwójnymi kolumnami, znajdująca się w prawym skrzydle budynku i dziś prowadząca do oddziału numizmatycznego muzeum.  Z kolei w lewym skrzydle zobaczymy konkurencyjną klatkę schodową na rzucie kwadratu, tym razem Berniniego. Ale to tylko początek. Urządzony od strony via delle Quattro Fontane podjazd wprowadza nas do monumentalnego atrium z ustawionymi w niszach posągami rzymskich bogów. Możemy z niego przejść do zubożałego dziś ogrodu, który tylko w przybliżeniu oddaje piękno ongiś rozpościerającego się wokół pałacu, obszernego, usytuowanego na dwóch poziomach parku, porośniętego szpalerami krzewów i egotycznych roślin. Założenie ogrodowe, a tym samym rezydencja Barberinich, ciągnęła się bowiem od południa do via Pia (dziś via XX Settembre), a na wschodzie do Salita di San Nicola da Tolentino.

Po wejściu do reprezentacyjnych pomieszczeń pierwszego piętra (piano nobile) stajemy przed ciągnącymi się w nieskończoność pomieszczeniami mieszkalnymi przeznaczonymi ongiś dla trzech członków rodziny Barberinich – kardynała Francesca Barberiniego, kardynała Antonia Barberiniego i ich brata Taddea wraz z żoną. Udekorowane zostały freskami takich protegowanych przez Barberinich artystów jak Andrea Sacchi, Giovanni Francesco Romanelli, Andrea Camassei czy Giuseppe Chiari.  Ale prawdziwą dumą rodu stały się malowidła stropu olbrzymiej, wychodzącej bezpośrednio na ogród, reprezentacyjnej sali (Salone Grande), które w 1639 roku ukończył faworyzowany przez rodzinę, wspomniany już Pietro da Cortona. Ich tematem jest Triumf Opatrzności Bożej, a faktycznie apoteoza rodu Barberinich, który pod egidą papieża Urbana VIII przez 21 lat dzierżył niepodzielną władzę nad miastem i Państwem Kościelnym. Fresk ten stworzył nowy wymiar malarstwa iluzjonistycznego, stał się inspiracją dla pokoleń twórców i jest zapewne jednym z tych dzieł, które zobaczyć należy w Rzymie koniecznie. Przybliża on ducha czasów seicenta, ale też sztuki barokowej, której fresk da Cortony jest najdoskonalszą egzemplifikacją.  Inny fresk, co prawda mniej spektakularny w swym dekoracyjnym wymiarze, znajduje się w innej sali piano nobile. Ujrzymy tam Triumf Mądrości Bożej (1630) – malarską wizję tym razem autorstwa Andrei Sacchiego. Na ogół jest on interpretowany jako wykładnia teorii systemu heliocentrycznego, szeroko w tym czasie dyskutowanej, również na salonach Barberinich, także z Galileuszem, zanim ten – oskarżony o herezję – stanął przed kolegium Świętego Oficjum.

W prawym skrzydle pałacu dekoracje malarskie są mniej spektakularne, a niektóre z nich noszą tytuły nawiązujące do antycznych obiektów, które były tu kiedyś eksponowane i podziwiane (Sala delle Statue, Sala dei Marmi). Na najwyższym piętrze znajdowała się też imponująca biblioteka Barberinich licząca 60 tysięcy tomów i 10 tysięcy rękopisów.

W okresie swej świetności pałac rozbrzmiewał muzyką – to tu odbyła się między innymi premiera opery Święty Aleksy (Sant’Alessio) Giulio Rospigliosiego w 1634 roku, tu ściągały tłumy na organizowane przez braci Barberinich spektakle teatralne czy urządzane z rozmachem przedstawienia na wolnym powietrzu. Uświetniały je pokazy sztucznych ogni i fantazyjne scenografie, urozmaicane efektami specjalnymi, których autorem był często sam Gian Lorenzo Bernini. Tu Anna Colonna, żona Taddeo Barberiniego, wydawała najbardziej w mieście podziwiane bale i spotkania towarzyskie, a w letnie wieczory kardynałowie konstruowali rodzaj stadionu, gdzie można było grać w piłkę. Po tym okresie prosperity rodu, w 1644 roku, czyli w momencie śmierci papieża Urbana VIII, pałac zaczął ziać pustką. Po powrocie z przymusowej emigracji, jaka stała się udziałem bratanków papieskich, jeden z nich, Francesco, zamieszkiwał w nim aż do śmierci w 1679 roku. Potomków rodu reprezentacyjne i monumentalne pomieszczenia rezydencji nie zachęcały jednak do zamieszkania. Kolejne stulecia przyniosły też sprzedaż niektórych dzieł sztuki.

Od niedawna można zwiedzać znajdujące się na trzecim piętrze prywatne apartamenty Kornelii Konstancji Barberini, powstałe w XVIII stuleciu i zamieszkiwane przez rodzinę aż do 1955 roku. Nie są to pomieszczenia reprezentacyjne, ale ciąg kameralnych pokoi i małych salonów, które do dziś zachowały nie tylko swoje rokokowe dekoracje, ale też oryginalne sprzęty. Główna linia rodu wygasła w 1738 roku, a dobra, jak i nazwisko przeszły na ród Colonna, a następnie Sacchetti. Nazwisko jednak przetrwało. Dziś nosi je urodzony na początku lat 60. XX wieku książę Benedetto Francesco Barberini.

Pałac przeszedł w 1949 roku w ręce państwa włoskiego, niedługo potem ten sam los spotkał kolekcję malarstwa. Obecnie jest ona częścią imponującej galerii malarstwa średniowiecznego i nowożytnego – patrz: Galleria Nazionale d’Arte Antica, Palazzo Barberini.