Pochodził z prawdziwego  klanu budowniczych i rzeźbiarzy. Był siostrzeńcem wielkiego Domenico Fontany, a z kolei jego siostrzeńcem był Francesco Borromini. Pobyt Maderny w Rzymie datuje się od 1576 roku, kiedy to, zapewne wespół ze swymi braćmi, zaczął pracować w warsztacie rzeźbiarskim i architektonicznym swego wuja. W 1596 roku przejął po nim warsztat i klientów, gdy ten, posądzony o nadużycia, opuścił miasto. Dwanaście lat później Maderno pozyskał samodzielne zlecenie i stworzył wyważoną, idealną w proporcjach fasadę kościoła Santa Susanna.  Fasada ta tak spodobała się ówczesnemu papieżowi Pawłowi V, że powołał jej twórcę na zaszczytny urząd głównego budowniczego bazyliki św. Piotra (San Pietro in Vaticano). Efektem była zmiana uprzedniego planu bazyliki, projektu Michała Anioła (Michelangelo Buonarroti), z centralnego na podłużny, oparty na kształcie krzyża łacińskiego. Maderno zmienił też istniejącą fasadę na tę, którą znamy dzisiaj – z balkonem nad głównym wejściem, z którego papież udziela błogosławieństwa. Fasada ta – będąca wielkim kompromisem, kombinacją rozwiązań stosowanych w pałacach i kościołach, integrująca różne, konieczne z liturgicznego punktu widzenia elementy, ale też monumentalna, ozdobna i kulisowa – w znacznym stopniu przysłoniła jednak górującą nad świątynią kopułę Michała Anioła, za co Maderno był zresztą bardzo krytykowany.  Wszystkie następne obiekty – planowane boczne wieże, wielki plac (Piazza di San Pietro) z kolumnadą przed kościołem dający odpowiednią perspektywę – tworzone były tak, aby kopule tej umożliwić wybicie się zza tej fasady. Nie udało się to w pełni. Jakby pragnąc to „odpokutować”, Maderno stworzył dla Rzymu inną, drugą pod względem wielkości, imponującą, przemyślaną w każdym szczególe kopułę, i osadził ją na bryle kościoła Sant’Andrea della Valle. Zaplanowana dla tego przybytku fasada została jednak zmieniona przez jego następcę, co jak się wydaje, wyszło jej na dobre.

W pełni zrealizowanym dziełem Maderny, powstałym od początku do końca według jego planu, jest natomiast kościół Santa Maria della Vittoria – perła barokowej architektury, jeden z najładniejszych kościołów tego czasu.

Maderno miał trzy żony, dwie córki i syna. Prowadził dostatnie mieszczańskie życie. Zmarł w 1629 roku i został pochowany w kościele San Giovanni dei Fiorentini.

Główne budowle i obiekty zaprojektowane i wykonane przez Carlo Madernę: 

•     Przebudowa i nowa fasada kościoła Santa Susanna (1593–1603)
•     Kaplica Aldobrandinich (górna część) w bazylice Santa Maria sopra Minerva (1602)
•     Przebudowa nawy głównej i fasada bazyliki San Pietro in Vaticano (1607–1620)
•     Kopuła i wnętrze kościoła Sant’Andrea della Valle (1608, 1622)
•     Projekt i realizacja kościoła Santa Maria della Vittoria (1620)
•     Ołtarz główny w kościele Santa Maria della Pace (1614)
•     Kopuła kościoła San Giovanni dei Fiorentini (1614) 
•     Plan ogrodu i projekt portalu w Palazzo del Quirinale (1615) 
•     Projekt Palazzo Barberini (1625–1629) 
•     Projekt fontanny na Piazza di San Pietro 
•     Projekt fontanny przed kościołem Sant’Andrea della Valle 
•     Ukończenie budowy Fontana Acqua Paola
•     Przebudowa Palazzo Mattei di Giove