Czasy umartwiania się, modlitwy i dobroczynności pod koniec XVI wieku wydawały się odchodzić w przeszłość; dla elit rzymskich, a te głównie reprezentowali kardynałowie i rodziny papieskie, nowe stulecie niosło niepohamowane pragnienie uczestnictwa w życiu artystycznym oraz fascynację wciąż wydobywanymi z rzymskiej ziemi, w trakcie prac archeologicznych, artefaktami starożytności.

Prawdziwą szarą eminencją Państwa Kościelnego stał się Scipione w 1605 roku po wyborze swego wuja, Camilla Borghesego, na papieża (Paweł V). Siostrzeniec został adoptowany, otrzymał nazwisko papieża, a oprócz tego godność nepota i stanowisko papieskiego sekretarza. Ogromne zyski, pozyskiwane również z licznych innych papieskich urzędów, wykorzystywał na zakup ziem, miast i księstw, umacniając w ten sposób pozycję rodu Borghese, którego był także głównym zarządcą. Oprócz tego kardynał inwestował głównie w dzieła sztuki. Był prawdziwym mecenasem, torującym drogę do kariery młodym twórcom, czego najdoskonalszym przykładem okazał się Gian Lorenzo Bernini. To dzięki patronatowi kardynała w przeciągu pięciu lat (1618–1623) zupełnie młody artysta stworzył swoje pierwsze arcydzieła. Borghese potrafił zauważyć także nieprzeciętny talent Caravaggia (Michelangelo Merisi), którego obrazy pozyskiwał doprawdy na wszelkie sposoby. To jemu malarz zawdzięczał też papieskie przebaczenie i możliwość powrotu z banicji do Rzymu. Co prawda Caravaggiowi nie udało się skorzystać z łaski, gdyż umarł w drodze do Wiecznego Miasta, ale jego obraz wysłany Scipione w podzięce dotarł do adresata (Dawid z głową Goliata).

Kardynał na ogół kupował dzieła od artystów sobie współczesnych, a niekiedy zdobywał je podstępem, jak to miało miejsce w wypadku cenionego i sławnego wówczas malarza o nazwisku Giuseppe Cesari, właściciela pokaźnego zbioru obrazów kolegów po fachu. Kardynał zadenuncjował go pod pretekstem posiadania przez niego broni palnej. W zamian za wolność i uchylenie wyroku i więzienia malarz odstąpił Borghesemu 107 obrazów. Inna wersja zdarzenia opowiada o tym, że to wuj, papież Paweł V, podarował siostrzeńcowi ów zbiór, po tym, jak został on zarekwirowany z powodu niezapłaconych przez malarza podatków. O wyjątkowej wartości owego zbioru przesądzał fakt, że znajdowały się w nim dwa obrazy ulubionego artysty Scipione – Caravaggia. Oba przedstawiały zmysłowych młodych chłopców: jednego nieskazitelnie pięknego (Chłopiec z koszem kwiatów), drugiego – chorego, trawionego gorączką (Chory Bachus) i należały do wczesnej fazy twórczości mistrza baroku, tej najbardziej homoerotycznej.

Scipione był też pierwszy na miejscu w momencie, gdy papieska komisja (jakby znając jego pragnienia) odrzuciła inny obraz Caravaggia Madonna z Jezusem i św. Anną (Madonna dei Palafrenieri), jako powód podając niekonwencjonalność sceny i realizm postaci, co najwyraźniej nie przeszkodziło zakupić go do swych zbiorów papieskiemu nepotowi.  Potrafił on ograbiać z dzieł sztuki prowincjonalne kościoły, ale nie tylko. Prawie do rozruchów ulicznych doszło w Perugii, po tym jak z tamtejszego kościoła wykradziono obraz Rafaela (Złożenie do grobu), który następnie znalazł się w kolekcji kardynała. Ponoć również renomowany malarz Domenichino musiał przypłacić więzieniem odmowę sprzedania Borghesemu swego obrazu (Łowy  Diany), czując powinność wypełnienia zlecenia dla innego kardynała – Aldobrandiniego. Z drugiej jednak strony dla pozyskania upragnionego dzieła kardynał Scipione gotów był do gestów wielkiej szczodrości. Gdy w trakcie prac nad fundamentami kościoła Santa Maria della Vittoria odnaleziono antyczną figurę Śpiącego  Hermafrodyty (dzisiaj w paryskim Luwrze), kardynał w zamian za możliwość jej nabycia zdeklarował się wybudować na własny koszt fasadę świątyni, co też uczynił. Rzeźba, będąca rzymską kopią greckiej rzeźby z II wieku p.n.e., stanowiła centralny punkt kardynalskiej kolekcji, ponoć zamknięta była w specjalnej szafie, którą kardynał otwierał, szokując w ten sposób wybranych gości. Inna, leżąca figura Hermafrodyty do dziś znajduje się w urządzonej w ogrodowo-parkowym kompleksie (Villa Borghese) willi kardynała, zwanej onegdaj Noble Casino (obecnie Galleria Borghese). Kardynał nie mieszkał w niej – było to miejsce spotkań ówczesnych miłośników sztuki, które zaprojektowano li tylko dla ekspozycji jego kolekcji. Podobnym zainteresowaniem jak dwie wspomniane rzeźby, będące dla Greków upostaciowieniem doskonałości, a dla rzymskich dostojników kościelnych tematem zapewne niejednej wieczornej rozmowy, cieszył się Satyr na delfinie, również rzymska kopia, ukazująca zmysłowe męskie ciało.

Być może z powodu owego zainteresowania sztuką o zabarwieniu erotycznym kardynała podejrzewano o homoseksualizm. Przypisywano mu wręcz zlecenie morderstwa jednego z młodych kochanków. W trakcie oficjalnego papieskiego śledztwa, zleconego przez Pawła V, siostrzeniec został jednak oczyszczony z pomówień; mało tego – jeden z podejrzanych w tej sprawie faworytów Scipione przywdział nawet kardynalską purpurę.

Sprawy religijne mało Borghesego interesowały, niemniej z racji pełnionych funkcji tytularnych dbał o podległe mu, wymagające remontu lub modernizacji parafie albo kościoły, które w jakiś sposób związane były z rodem Caffarellich albo Borghese. Robił to również w imieniu swego wuja – papieża, którego obowiązkiem było niedopuszczenie do ruiny rozlicznych rzymskich świątyń, stanowiących cel przybywających do Wiecznego Miasta pielgrzymek. Był to też doskonały sposób na zaistnienie – jak byśmy dziś powiedzieli – w przestrzeni publicznej. Umieszczanie w niej swego herbu dowodziło nie tylko obecności, ale też szczodrości i znaczenia protektora i jego rodu.

Prace zlecone przez kardynała Scipione Borghese:

Galleria Borghese 

• Eneasz, Anchizes i Askaniusz w czasie ucieczki z Troi (1618–1619) – pierwsze zlecenie dla Berniniego wykonane przez artystę dla kardynała
• Porwanie Prozerpiny (1622), Gian Lorenzo Bernini
• Dawid (1624), Gian Lorenzo Bernini, rzeźba zlecona przez kardynała Alessandra Perettiego Montalto, a po jego śmierci zakupiona przez kardynała Scipione Borghesego
• Apollo i Dafne (1625), Gian Lorenzo Bernini
• Popiersia Scipione Borghesego (1632), Gian Lorenzo Bernini, dwie wersje (jedna z pęknięciem na czole)
• Dawid z głową Goliata (1609–1610), obraz Caravaggia
• Święty Jan Chrzciciel (1610), obraz Caravaggia

• Casino dell’Aurora (w kompleksie Palazzo Pallavicini-Rospigliosi) – plafon Aurora (1613–1614) wykonany przez Guido Reniego
• Budowa i dekoracja oratorium Sant’Andrea i oratorium Santa Silvia na wzgórzu Celio, których dekoracje powierzył Borghese Guido Reniemu i Domenichino
• Kościół San Sebastiano fuori le mura – modernizacja, a właściwie całkowita przebudowa kościoła (1607–1614) mająca na celu odrodzenie tego miejsca dla celów pielgrzymkowych. Godło rodu Borghese (orzeł i smok) oraz inskrypcje z imieniem i nazwiskiem kardynała zdobią nie tylko portyk fasady, ale i kasetonowy strop, tęczę, kapitele i fryzy we wnętrzu kościoła
• Kościół Santa Maria della Vittoria – fasada kościoła
• Kościół San Crisogono – ta bardzo droga modernizacja kościoła, bogato zdobiony strop i kapiąca złotem dekoracja miały podbudować nadwyrężoną reputację Scipione, osławionego zarzutami, insynuacjami i plotkami (po śmierci jego protektora, papieża Pawła V).

Wraz z odejściem papieża Pawła V załamała się potęga jego siostrzeńca: opuszczony przez schlebiające mu do tej pory towarzystwo, posądzany o niemoralność, zaszył się w swojej ogrodowej i artystycznej samotni, gdzie w wieku 56 lat zmarł. Pochowany został w rodzinnej kaplicy Borghese (Cappella Paolina) w bazylice Santa Maria Maggiore.

Dziś zawdzięczamy Scipione jeden z najcenniejszych zbiorów sztuki o światowej randze i imponujące założenie parkowo-willowe. Nakład pieniężny przeznaczony na stworzenie kolekcji i zakup dzieł sztuki był jak na owe czasy olbrzymi; modernizacje i dekoracje kościołów, finansowane przez Scipione, stanowiły zaledwie dwa procent całego budżetu, którym dysponował nepot w czasie zarządzania majątkiem papieskim. Umierając, kardynał pozostawił około 4,5 mln skudów – prawdziwą fortunę zdobytą w czasie pontyfikatu wuja, którą odziedziczyła rodzina Borghese. W ten sposób Scipione stał się najdoskonalszym przykładem nepotyzmu – zjawiska tak istotnego dla papiestwa XVI i XVII stulecia, wyrosłego z politycznej przezorności papieży, a dziś tak chętnie krytykowanego. Ale to na nim w dużym stopniu wyrastała i dojrzewała rzymska sztuka doby baroku.