Zanim w tym miejscu powstały katakumby chrześcijańskie, istniały tu wcześniej katakumby pogańskie, a także cmentarz gardy pretoriańskiej. Najstarsze pochówki miały miejsce w II wieku n.e., najmłodsze w V wieku. Dziś po rozległym areale 10 km podziemnych korytarzy oprowadzają przewodnicy, pokazując oczodoły wyżłobionych w miękkim tufie nisz, w które wkładano owinięte w prześcieradła zwłoki zmarłych. Zamykano je kamiennymi płytami, czasem opatrywano inskrypcjami lub drobnymi symbolami chrześcijańskiej wiary – ptaka, ryby czy napisem IXOYΣ. Ten monotonny labirynt urozmaicają od czasu do czasu pojawiające się cubicula – rodzaj małej kaplicy, w których chowano zamożnych chrześcijan, z dala od korytarzy biedaków, jakby zadając kłam przekonaniu o równości i braterstwie wszystkich w obliczu śmierci. Nie znajdziemy tu spektakularnych malowideł, za to dużą ilość inskrypcji i graffiti.