Kościół poświęcony jest dwóm świętym – braciom bliźniakom Kosmie i Damianowi, lekarzom wojskowym wschodniego imperium, którzy według legendy leczyli, nie pobierając opłat, i nawracali na chrześcijaństwo ludność w czasach cesarza Dioklecjana. Zginęli, najpierw skuci, wrzuceni do więzienia, a później morza, następnie spaleni, ukrzyżowani, ukamienowani i wreszcie przepruci strzałami. Nagromadzenie różnego rodzaju tortur, którym – według hagiografów – poddano braci, wzmacniać miał wymowę bezgranicznego okrucieństwa ich ciemiężycieli. Najprawdopodobniej nie były to postacie historyczne, ale ich vitae doskonale ilustrowały ideały Kościoła walczącego z poganami w okresie wczesnego chrześcijaństwa. I podobnie jak ci w pierwszych wiekach wymyślali niesamowite historie o chrześcijanach, zarzucając im kanibalizm, picie ludzkiej krwi i spożywanie ciał, tak teraz chrześcijanie starali się sprostać wyobraźni ludu, w okresie różnego rodzaju klęsk żywiołowych szczególnie wrażliwej na cuda świętych lekarzy. Miasto nad Tybrem co rusz nawiedzały bowiem powodzie i następujące po nich zarazy i choroby. Odwołanie się do czcigodnych lekarzy było więc czymś naturalnym: w poświęconej im świątyni poszukiwano wyjednania łaski uzdrowienia czy po prostu uciszenia bólu. Legenda, która wnet się zrodziła, głosiła, że noc spędzona w kościele daje cudowną moc ozdrowienia. W późniejszym czasie powstał tu diakonat, którego zadaniem było niesienie pomocy najuboższym.

Można przypuszczać, że wybranie na patronów tego przybytku pary świątobliwych lekarzy wiązało się z pragnieniem wyparcia i zneutralizowania poprzedniego znaczenia tego miejsca, jak i pogańskiego kultu Kastora i Polluksa, którzy nieopodal mieli swoje świątynie i przyciągali wyznawców dawnych wierzeń swą uzdrowicielską i leczniczą mocą. Nie należy zapominać, że chrześcijaństwo w VI wieku (a na ten czas przypadają początki opisywanego kościoła), pomimo że już od dawna było religią państwową, nie znajdowało u wszystkich Rzymian akceptacji – wciąż szerzyły się, acz potajemnie, stare kulty i wierzenia.

Sam kościół powstał z adaptacji dwóch odrębnych, antycznych budowli należących do kompleksu wzniesionej za dynastii Flawiuszów świątyni Pokoju. W jednej z nich, o prostokątnym planie i bogatej dekoracji ściennej składającej się z wielobarwnych marmurowych płyt, w czasach Marka Aureliusza odbywały się wykłady z dziedziny anatomii i przechowywano bibliotekę ksiąg lekarskich. Znajdowała się tutaj także siedziba rzymskiej publicznej służby zdrowia – dziś powiedzielibyśmy przychodnia, w której lekarze udzielali pomocy potrzebującym. Drugą część stanowiła tzw. świątynia Romulusa – upamiętniająca syna cesarza Maksencjusza, a jak twierdzą inni, świątynia Jowisza Statora. I to ona pierwotnie służyła jako wejście do utworzonej tu świątyni chrześcijańskiej.

Córka Teodoryka Wielkiego, Amalasunta, podarowała wspomniany budynek papieżowi Feliksowi IV i, co ciekawe, stał się on pierwszą świątynią chrześcijańską w obrębie dawnego Forum Romanum. Budowla, konsekrowana około 530 roku, znalazła się tymczasem pod protektoratem Justyniana I – cesarza wschodniego roszczącego sobie prawo do rządzenia Rzymem. Kult mało znanych w Rzymie świętych Kosmy i Damiana rozpowszechnił się w mieście za sprawą kultury bizantyńskiej i został Rzymianom po prostu narzucony. Gdy przedstawiciele wojskowej administracji cesarstwa wschodniego zamieszkali nad Tybrem (na obszarze między Torre delle Milizia a Palatynem), tu znajdowała się strefa ich wpływów. I to im w głównej mierze potrzebny był kościół. Jego wnętrze zostało ozdobione mozaikami, które dojrzeć możemy w absydzie i tęczy kościoła. Przedstawiają one Paruzję, czyli powtórne przyjście Chrystusa – sędziego świata i triumfatora. Chrystus, usytuowany na wielobarwnych obłokach, z podniesioną ręką, jakby w geście przemowy, a w drugiej dzierżąc zwój Tory, spływa z chmur na ziemię. Towarzyszący mu po obu bokach święci Piotr i Paweł wyglądają jak rzymscy senatorowie. Ich togi i fryzury świadczą o dystynkcji i prestiżu. Obaj bracia bliźniacy ubrani są w równie eleganckie tuniki i ciemne palia. Znajdujący się po lewicy Chrystusa święty Piotr ujmuje za ramię – w geście protekcji – jednego z braci – Kosmę (?). Po tej samej stronie widoczny jest jeszcze święty Teodor (rzymski legionista), który sprzeciwiał się prześladowaniom chrześcijan, za co również przypłacił życiem.Natomiast po prawicy Chrystusa zobaczymy oczywiście świętego Pawła, który w podobnym geście proteguje drugiego z braci – Damiana (?). Badacze nie są zgodni co do atrybucji bliźniaków. Niektórzy uważają, że ten przedstawiony ze skrzyneczką na narzędzia chirurgiczne to właśnie Damian. Po tej stronie dojrzymy też papieża Feliksa IV. Umieszczona poniżej inskrypcja informuje, że to on był fundatorem mozaiki. Zleceniodawca dumnie dzierży w dłoniach model kościoła. Niestety, mozaika, która go przedstawia, jak i stojącego obok świętego lekarza bliźniaka, poddana została późniejszym modernizacjom. W XVI wieku podobiznę Feliksa zastąpiono wizerunkiem papieża Grzegorza Wielkiego, aby w kolejnym stuleciu – na życzenie kardynała Francesca Barberiniego – ponownie powrócić go rysów fundatora. Święci męczennicy trzymają męczeńskie wieńce, prezentując je Chrystusowi, a wszystkie postacie znajdują się na łące usianej różami, liliami i palmami. W dolnej partii absydy widnieje dwanaście owieczek, symbolizujących apostołów, i oczywiście ta najważniejsza, w aureoli – samego Chrystusa, stojąca na wzniesieniu, z którego biją cztery źródła. Po bokach zobaczymy dwie bramy, z których jedna prowadzi do Jerozolimy, a druga do Betlejem. Natomiast na jednej z palm dostrzec można feniksa w nimbie – owego legendarnego egipskiego ptaka, który sam się spalił, aby odrodzić się z popiołu. Oczywiście wizerunek ten jednoznacznie nawiązuje do zmartwychwstania Chrystusa.

To, co widzimy w mozaikach absydy kościoła Kosmy i Damiana, to jakby ostatni rozdział sztuki późnoantycznej, która ustępuje elementom bizantyńskim, i to one niebawem zaczną dominować w dekoracjach rzymskich świątyń. Tu rysy twarzy postaci pozostają jeszcze prawie realistyczne, zróżnicowane i zindywidualizowane. Naturalnie modelowane są również ich ciała i kobaltowe niebo z barwnymi obłokami. Nie można jednak nie zauważyć pewnego prymitywizmu przedstawienia, rezygnacji z delikatnych konturów i światłocienia minionej epoki, jak i pewnego charakterystycznego dla sztuki bizantyńskiej usztywnienia postaci.

W tęczy widnieją natomiast pochodzące z końca VII wieku mozaiki odnoszące się do Apokalipsy św. Jana, z Barankiem Bożym w centralnej części, spoczywającym na tronie z krzyżem i zwojem. Po obu stronach tronu przedstawiono czterech aniołów i świeczniki oznaczające siedem kościołów Bożych. Najbardziej z boku widnieją w symboliczny sposób ujęci ewangeliści – po lewej św. Mateusz (anioł z księgą), a po prawej św. Jan Ewangelista (orzeł). Niestety, reszta tej dekoracji została zniszczona w czasie barokowej modernizacji kościoła. Pozostały tylko fragmenty wyciągniętych rąk z koronami, należące do dwudziestu czterech Starców Apokalipsy.

Dzisiejsze wnętrze bazyliki nie oddaje początkowego zamysłu architektonicznego, a sama absyda wydaje się zbyt obszerna w stosunku do reszty budowli. Należy jednak pamiętać, że w jej pierwotnej postaci posadzka znajdowała się aż siedem merów niżej. Dopiero w XVII wieku świątynię podzielono na dolny i górny kościół. Modernizację tę przeprowadzono za czasów papieża Urbana VIII – wielkiego mecenasa sztuki, który w 1626 roku nakazał stworzenie nowego wnętrza kościoła górnego. Z naw utworzono kaplice, w absydzie znalazł się nowy ołtarz – dzieło Domenica Castellego. Umieszczono w nim pochodzący z XII wieku obraz Madonna z Dzieciątkiem. Cała reszta pomieszczenia, poza nielicznymi wyjątkami, jest kreacją barokową. Z artystów tego czasu, których dzieła można tu zobaczyć, należy wymienić Giovanniego Baglione, tego, którego tak tępił Caravaggio, zarzucając mu brak talentu. Jego obrazy znajdują się w kaplicy poświęconej Janowi Ewangeliście. W niej też sam Baglione został pochowany. Godna uwagi jest kaplica poświęcona św. Barbarze, a także ołtarz w jednej z kaplic dedykowany świętym Róży i Rozalii, będący dziełem anonimowego artysty z XVI wieku. Wśród fresków, obrazów i ołtarzy na uwagę zasługuje też malowidło stropu, w którym dojrzymy papieskie pszczoły, czyli heraldyczne owady przynależne rodowi Barberinich, z którego wywodził się Urban VIII. 

W pierwszej połowie XVII wieku dobudowano wspomniany dziedziniec klasztorny dla osiadłych tu, już na początku XVI wieku, mnichów franciszkanów trzeciej reguły (tercjarzy). Wejście od strony via Sacra zostało podniesione i wzbogacone barokowym przyczółkiem, rotundę zaś nakryto kopułą. Dopiero w latach trzydziestych XX wieku stworzono wejście od strony via dei Fori Imperiali, prowadzące poprzez krużganki do kościoła. Po drugiej wojnie światowej kontynuowano prace w bazylice. W dawnym wejściu do górnego kościoła zainstalowano szybę (2000 r.), przez którą widać dawną część przedsionka (pierwotną świątynię Jowisza). Po długo trwającej rekonstrukcji również ją oddano do użytku, a wchodzi się do niej od strony Forum Romanum. Tam też odkryto pochodzące z XIII wieku freski.

Wychodząc z kościoła, warto jeszcze przez chwilę pozostać na dziedzińcu klasztornym tej powstającej przez stulecia i ulegającej przemianom budowli, odpocząć w jego arkadach i przyjrzeć się zdobiącym jego ściany freskom ukazującym sceny z życia św. Franciszka (dzieło Francesca Allegriniego). Czyż nie jest to wspaniałe miejsce – dające możliwość prawdziwego zanurzenia się, w jednym momencie, w bezczasie przeszłości antycznej, chrześcijańskiej i nowożytnej, gdzie tylko szmer wody wydobywającej się z fontanny uświadamia nam, że jesteśmy w realnym miejscu – jakże daleko od zgiełku wielkiego miasta, a przecież w samym jego sercu.