Po śmierci papieża Klemensa VII w 1534 roku, po dwóch zaledwie dniach konklawe, Alessandro Farnese został wybrany na najważniejszy kościelny urząd. Od tego czasu reprezentował styl rządzenia swego protektora Aleksandra VI, a i w życiu prywatnym niewiele mu ustępował. W czasie gdy był kardynałem, urodziło mu się czworo dzieci (Silvia Ruffini), które jako papież legitymizował, wyposażył w posiadłości Państwa Kościelnego i tytuły, zagwarantował im intratne stanowiska i związane z tym apanaże. Zapoczątkował też budowę pałacu rodowego Palazzo Farnese, którego projekt początkowo powierzył Antonio da Sangallowi, a później Michałowi Aniołowi.  Najlepszym komentarzem do „prorodzinnej” polityki papieża jest portret wykonany przez Tycjana (Museo Capodimonte, Neapol), ukazujący Pawła III jako starca w towarzystwie dwóch wnuków – jeden z nich, Alessandro, ma już kardynalski kapelusz, drugi, Ottavio, zostanie wnet księciem Parmy i Piacenzy. Natomiast swoją siostrę Giulię z jakichś powodów papież odsunął w cień zapomnienia. Należy przyjąć, że niewiele jest prawdy w plotkach, jakoby utrzymywał intymne kontakty ze swą córką, bądź że otruł własną matkę i siostrzenicę, ale zapewne należał do tych papieży, którzy zgadzali się z teorią polityczną Niccolò Machiavellego, głoszącego, że cel uświęca środki. Tym też tłumaczyć można opodatkowanie przez niego rzymskich prostytutek.

Za jego pontyfikatu doszło do ożywienia działalności rzymskiej Inkwizycji, czujnie śledzącej wszelkie odstępstwa od doktryny zarówno w Italii, jak i poza jej granicami. Jej ofiarami staną się w następnych dekadach Giordano Bruno i Galileusz. Ale równocześnie to temu papieżowi dedykował swe „wywrotowe” dla Kościoła dzieło De revolutionibus orbium coelestium Mikołaj Kopernik. To również ten papież ukrócił handel niewolnikami i sprzeciwił się nieludzkiemu traktowaniu Indian w Ameryce. Wydając bullę dotyczącą tego tematu, zapewnił, że posiadają oni duszę, a aby chronić ich przed kolonistami, nakazał franciszkanom chrzcić ich, by w ten sposób ratować także ich życie. To również on wyraził zgodę na regułę nowego zakonu – jezuitów, w której miała się zawrzeć między innymi nowa formuła zamorskich misji.

W obliczu szerzącej się reformacji, pod naciskiem cesarza Karola V, Paweł III zwołał sobór w Trydencie (1545), który miał się stać forum dyskusji nad reformą Kościoła. Jego obrady zawieszono cztery lata później, co miało też związek ze śmiercią papieża.

Paweł III zmarł po gwałtownym ataku febry i pochowany został w nowo powstałej bazylice św. Piotra (San Pietro in Vaticano). Jego pomnik nagrobny w 1575 roku wykonał uczeń Michała Anioła – Guglielmo della Porta.  Ukazuje on papieża tronującego, u którego stóp widnieją personifikacje dwóch cnót – Sprawiedliwości i Roztropności. Ta druga, ze starczą, opadniętą piersią i welonem na głowie, to – jak chce tradycja – matka papieża. Natomiast po przeciwnej stronie – jako alegoria Sprawiedliwości – widnieje ponoć jego siostra – piękna Giulia. I ona przedstawiona była początkowo półnago, później jednak zakryto jej ciało spiżową suknią, by nie gorszyć wiernych. Pomnik umieszczono w absydzie ołtarzowej po lewej stronie – tak niekorzystnie, że ledwie można go dostrzec. Z artystycznego punktu widzenia należy on zapewne do najbardziej udanych spośród licznych papieskich postumentów w watykańskiej bazylice. Inny, słabszy artystycznie pomnik Pawła III, wykonany przez tego samego artystę, znajduje się w kościele Santa Maria in Aracoeli.

Papież Paweł III z rodu Farnese był ambitnym mecenasem sztuki, a jak twierdzą niektórzy, ostatnim renesansowym papieżem również pod tym względem. Jego atencji i podziwowi dla wielkiego talentu Michała Anioła zawdzięczamy realizację jednego z największych dzieł sztuki europejskiej. Pomimo sprzeciwu wielu, którzy w rozpoczętym za pontyfikatu Klemensa VII ołtarzu głównym kaplicy Sykstyńskiej dostrzegali niemoralność i wyuzdanie, lekceważąc wszelkie słowa dezaprobaty, doprowadził on do kontynuacji prac i odsłonięcia ołtarza w 1541 roku (Sąd Ostateczny).  Dopiero po śmierci Pawła III ośmielono się na krytykę dzieła artysty, wtedy też – ze względu na nieobyczajność –   „ubrano” je, zasłaniając goliznę 35 przedstawionych w kompozycji postaci.

Papież zlecił faworyzowanemu przez siebie artyście również nowe ukształtowanie placu Kapitolińskiego i dalsze prace nad bazyliką watykańską, a także nad apartamentami papieskimi. To w nich pragnął pozostawić znaczący ślad swego pontyfikatu. Jest nim zdobiona freskami kaplica Paolińska (w niej Nawrócenie św. Pawła i Ukrzyżowanie św. Piotra) – jedno z ostatnich, niestety nie najlepszych dzieł Michała Anioła.  Za pontyfikatu Pawła III rozpoczęto też budowę reprezentacyjnej klatki schodowej (Scala Regia) w pałacu Apostolskim, jak również dekorację malarską dwóch sal zamku św. Anioła (sale Apollina i Paolina).