Zanim został papieżem, był rzeczywiście sprawnym prawnikiem o dyplomatycznych umiejętnościach, człowiekiem o przykładnej obyczajowości, przestrzegającym celibatu. Gdy zasiadł na Piotrowym stolcu, sprowadził cały sztab swych krewnych i współziomków z Aragonii i Katalonii, którym powierzał wyższe i niższe urzędy i którzy lojalnie, acz nie bez znacznych finansowych korzyści, pomagali mu w rządzeniu Państwem Kościelnym. Tak do Rzymu dotarł też jego siostrzeniec Rodrigo Borgia, późniejszy papież Aleksander VI, jego brat i dwóch bratanków, którzy stali się zapleczem politycznym papieża i dźwignią jego władzy. Część z ich otrzymała też kardynalską purpurę. Ta bezprecedensowa „inwazja” przybyszów z Półwyspu Iberyjskiego, ich pewność siebie i często butny sposób zachowania budziły niechęć rzymian.

Pomimo choroby papież wykazywał się energią i zadziwiającą żywotnością. W głównej mierze dotyczyła ona organizacji krucjaty w celu odbicia dopiero co zajętego przez Turków Konstantynopola. Niestety, wielka akcja propagandowa nie poruszyła zbytnio ówczesnych europejskich władców, którzy nie chcieli przelewać krwi za dalekie miasto nad Bosforem. Na nic się zdały bezprzykładne akcje sprzedaży kosztowności papieskich i wykładania prywatnych papieskich pieniędzy na zbudowanie floty – głos papieża pozostał osamotniony. Idea krucjaty i dziesięcina na ten cel pobierana nie przyniosła mu też popularności w samym Rzymie, podobnie jak bezprecedensowy akt zabraniający wchodzenia w konflikty ze społecznością żydowską. Papież był też pomysłodawcą rewizji procesu Joanny d’Arc, czego rezultatem była jej rehabilitacja, a w rezultacie wyniesienie na ołtarze.

Kaliksta III nie interesowały sztuka i architektura. Nie miał na nie w trakcie swego trzyletniego pontyfikatu ani czasu, ani pieniędzy. Te lokowane były w projekt krucjaty i apanaże dla członków rodziny i rozbudowanej administracji. Tym niemniej w swym testamencie papież przeznaczył 5 tysięcy dukatów na budowę szpitala w domu, w którym ongiś mieszkał, zanim zasiadł na tronie Piotrowym.

Śmierć papieża rzymianie przyjęli z radością. Podjudzany przez rody Orsinich i Colonnów motłoch ruszył (jak to było w zwyczaju po śmierci każdego biskupa Rzymu) na siedziby przybyłych z terenów Aragonii i Katalonii zauszników Kaliksta, rabując i zabijając między innymi brata Rodriga – Pedra Borgię. O dziwo, Rodrigo zachował nie tylko życie, ale wszystkie uprzednio powierzone mu (dożywotnio) urzędy, w tym najbardziej dochodowy i najbardziej wpływowy urząd wicekanclerza Kurii. Musiał on jeszcze wiele lat czekać (cztery pontyfikaty) na papieską tiarę, a po jej uzyskaniu wzbudził do siebie tak wielką niechęć, że potem starano się wręcz zatrzeć wszelkie ślady jego pontyfikatu. W ten sposób ofiarą dezaprobaty padł również jego wuj. I podobnie jak siostrzeniec, także on przez wieki nie mógł spocząć spokojnie. Jeśli istnieje kara ziemska, która trwa przez wieki tylko ze względu na noszone nazwisko, to stała się ona udziałem Kaliksta III – papieża z rodu Borgia. Choć na początku wszystko wyglądało dobrze. Po śmierci Kaliksta III Rodrigo ufundował dla niego monumentalny grobowiec z leżącą postacią pontifexa w rotundzie św. Andrzeja przylegającej do bazyliki św. Piotra (San Pietro in Vaticano). Tam też złożono po śmierci ciało Aleksandra VI. Jednak w 1586 roku ziemskie szczątki obu papieży (już w jednej trumnie) przeniesiono w inne miejsce starej bazyliki. Na początku XVII wieku, po dokończeniu budowy nowej świątyni, usunięto je całkowicie. Pusty grobowiec Kaliksta III do dziś znajduje się w Grotach Watykańskich. Zdobią go fragmenty renesansowego ołtarza. Obok pięknej płaskorzeźby ukazującej Chrystusa Boleściwego (Vir Dolorum) po prawej dojrzymy rodaka papieża z Półwyspu Iberyjskiego – Wincentego Ferreriusza, sławnego dominikańskiego kaznodzieję, którego Kalikst III wyniósł na ołtarze. Natomiast doczesne szczątki papieskie znalazły się w niepozornym narodowym kościele Katalończyków Santa Maria in Monserrato (via di Monserrato). Przechowywane były w tamtejszej zakrystii w ołowianej trumnie aż do 1889 roku. Wtedy z inicjatywy króla hiszpańskiego stworzono dla obu Borgiów ostatni (jak się wydaje), piąty z kolei, grób i skromny nagrobek (zaraz za drzwiami wejściowymi) ozdobiony równie skromnymi medalionami.