Areał, dziś należący do parafii bazyliki św. Agnieszki za Murami, a znajdujący się nad katakumbami, kilometrami ciągnącymi się pod powierzchnią ziemi, ongiś stanowił własność rzymskich cesarzy. Tu w IV wieku powstała tajemnicza, do dziś wywołująca sprzeczne opinie wśród badaczy antyku, ledwie widoczna, porośnięta trawą bazylika cmentarna Sant’Agnese, której zrujnowane mury świadczą o tym, że ta imponująca wielkością budowla w ogóle istniała. Jej jedyną dobrze zachowaną pozostałością jest ceglane mauzoleum córki cesarza Konstantyna Wielkiego – Konstantyny, przemianowane z biegiem lat na kościół (Santa Constanza), co w rezultacie uchroniło ten budynek od zniszczenia, takiego jak to, które dotknęło bazylikę cmentarną. Gdy nadszedł zmierzch imperium rzymskiego, zarówno wspomniana bazylika, jak i znajdujące się w tym miejscu katakumby św. Agnieszki popadły w ruinę. Dopiero coraz bardziej rozwijający się we wczesnym średniowieczu kult męczenników i moda na odwiedziny ich grobów oraz służące temu pielgrzymki spowodowały prawdziwy renesans tego miejsca. Przybywano tu, aby oddać cześć i wznieść modły do pochowanej w tychże katakumbach św. Agnieszki. W związku z tym miejsce należało nie tylko odnowić, nadać mu odpowiednią oprawę, ale też na tyle usprawnić, aby umożliwić ruch coraz większego strumienia napływających tu pielgrzymów. Aby tym potrzebom sprostać, z inicjatywy papieża Honoriusza I bezpośrednio nad grobem świętej wybudowano w VII wieku kościół o typowo pielgrzymkowej funkcji. Liczył on około 30 metrów długości i 12 metrów szerokości i posiadał obejście okrążające nawę główną. Całość zakończono absydą i wzbogacono emporami, czyli rodzajem balkonu usytuowanego nad nawami bocznymi. Empory te stanowiły istotny element pielgrzymkowej budowli, gdyż wchodziło się na nie bezpośrednio od strony ulicy, co umożliwiało przemieszczanie się dużej ilości osób po górnej partii świątyni i wokół ołtarza, bez zakłócania celebrowanych wewnątrz mszy. Drugie wyjście znajdowało się nie jak dziś w fasadzie kościoła, ale z jego południowo-zachodniej strony – tam, gdzie pierwotnie prowadziły schody do katakumb, wybudowane najpewniej już w czasach Konstantyny.

Przy budowie i zdobieniu kościoła Honoriusza wykorzystano kolumny z różnych antycznych budowli. Zadano sobie również trud uświetnienia jego wnętrza mozaikami, które niestety nie przetrwały kolejnych modernizacji i remontów – oprócz prawdziwej perły sztuki wczesnośredniowiecznej, jaką są sceny zachowane w absydzie. Jej dolny półokrąg zdobią porfirowe i marmurowe płyty, górny natomiast wypełniają wspaniałe mozaiki. Stojąca na złotym tle św. Agnieszka z symbolami swego męczeństwa – mieczem i wijącymi się u jej stóp niczym wąż boa płomieniami – ma w sobie charyzmę wzniosłości i dostojność cesarzowej. Jej inkrustowana złotem, zdobiona drogimi kamieniami suknia, diadem, który ozdabia jej głowę, odstają od wizerunku chrześcijańskiej męczennicy, a jej rosła sylwetka i lekko uśmiechnięta twarz z różowymi wypiekami w żaden sposób nie kojarzy się z małoletnią dziewicą męczennicą, jak opisują Agnieszkę hagiograficzne żywoty. Po lewej stronie towarzyszy jej Honoriusz I trzymający model ufundowanego przez siebie kościoła. To nie tylko wotum, ale też dowód rangi papieża, który po upadku imperium i zaniku cesarskiego mecenatu sam staje się inwestorem budowli sakralnych. Po prawej stronie świętej widzimy papieża Grzegorza I Wielkiego z księgą – wielki autorytet kościelny, a zarazem, jak należy się domyślać, wzór dla Honoriusza. Niektórzy badacze widzą w tej postaci innego papieża – Symmacha. Tak czy inaczej, bezpośrednie towarzystwo u boku świętej obu Piotrowych następców świadczy jednoznacznie o randze godności biskupa Rzymu. W ten sposób powstaje nowy motyw ikonograficzny, w którym postaciom świętych męczenników zaczynają towarzyszyć uświęceni papieże, a nawet ci jeszcze żyjący.

Majestatyczne postacie obu hierarchów są do siebie w jakiś sposób podobne. Odbijają świętość i powagę, ale przede wszystkim reprezentują w dostojny sposób urząd, jaki sprawują. Jest to wspaniały przykład adaptacji sztuki bizantyńskiej w Rzymie, w jej odrealnieniu, hieratyzmie, powściągliwości gestu i mimiki. Wszystko staje się symbolem samym w sobie, a złote tło absydy wydaje się emanować boską poświatą, co w dosłowny sposób poświadcza jeszcze wyłaniająca się z niebios ręka Boga trzymająca przeznaczony dla Agnieszki wieniec męczeństwa.

W absydzie dostrzeżemy też skromny tron biskupi, taki, jakich jeszcze sporo znaleźć można w rzymskich kościołach. Jest on dziełem warsztatu Cosmatich (styl Cosmatich), ale nawiązuje do tych najstarszych tronów biskupich, pochodzących z IV wieku. Tron taki miał znaczące miejsce w liturgii. Do niego zmierzał od wejścia biskup celebrujący mszę i na nim zasiadał w otoczeniu swych prezbiterów. Natomiast porfirowe kolumny, wieńczące powstały w XVI wieku baldachim ołtarzowy, służyły zapewne wcześniej jako podpory istniejącego tu cyborium.

Jak większość średniowiecznych budowli również ta poddana została późniejszym konserwacjom i modernizacjom. I tak kardynał Giuliano della Rovere, przyszły papież Juliusz II, podjął się też pod koniec XV wieku gruntownej odbudowy znajdującego się tu klasztoru, a ponadto zbudował do dziś istniejącą dzwonnicę. Kościół uzyskał w 1606 roku nowy strop, który zamknął otwartą dotąd więźbę dachową. Za papieża Pawła V w 1615 roku stworzono baldachim w ołtarzu, który podkreślać miał znaczenie znajdujących się pod nim relikwii św. Agnieszki, które w tym czasie przeniesiono do krypty. Pod baldachimem dojrzymy figurę męczenniczki wykonaną w 1605 roku przez działającego w Rzymie francuskiego manierystę Nicolasa Cordiera. Artysta w dość nietypowy sposób wykonał swą pracę. Do antycznego alabastrowego torsu dodał głowę i dolną część szaty świętej odlane w brązie.

Z czasem w nawach bocznych świątyni utworzono sześć kaplic, które dekorowano i uświetniano w kolejnych stuleciach. Wśród najciekawszych obiektów, które zobaczymy we wnętrzu, są wizerunki dwóch czczonych od stuleci, ważnych w Rzymie diakonów – św. Wawrzyńca i św. Szczepana, znajdujące się w drugiej kaplicy po prawej stronie. Wykonane zostały przez renomowanego mistrza sztuki rzeźbiarskiej wczesnego renesansu Andreę Bregno (albo jego uczniów). Ciekawy jest też znajdujący się tam wizerunek głowy Chrystusa, wykonany przez wspomnianego wyżej Nicolasa Cordiera. Uważana jest ona za kopię zaginionego dzieła samego Michała Anioła (Michelangelo Buonarroti).

Dziś kościół przyciąga turystów głównie dzięki zachowanym w jego wnętrzu antycznym kolumnom i oczywiście wyjątkowym w swym pięknie mozaikom absydy, ale w panującej tu ciszy oczami wyobraźni dostrzeżemy wnętrze sprzed wieków – pełne połyskujących złotem mozaik również na ścianach nad arkadami, z ongiś tu istniejącą wielobarwną posadzką Cosmatich, poczujemy zapach świec wydobywający się z marmurowych świeczników, a nad naszą głową otworzy się strop z ciemnym zarysem belek. Z zadumy tej wyrwać nas może jedynie druga wizja, równie odległa w czasie – szczelnie wypełniające wnętrze rzesze pielgrzymów, zmęczonych i niosących ze sobą zapach potu i długo niepranej odzieży, ale szczęśliwych, gdyż dotarli w końcu do tego odległego kościoła i do Agnieszki – świętej męczennicy: padających na ziemię przed jej wizerunkiem, modlących się głośno i płaczących z uniesienia i religijnej emfazy. Dziś przestrzeń tę wypełnia cisza, którą przerywają jedynie dochodzące z oddali głosy bawiących się na zewnątrz dzieci.