Kult o wymiarze międzynarodowym zyskała Maria z Loreto za sprawą przybyłych tam w połowie XVI wieku jezuitów. W 1587 roku ukończona została fasada bazyliki, w której wnętrzu znalazł się ów cudowny Dom Marii. Pielgrzymowano do niego i modlono się do Marii o wstawiennictwo w chorobie i cierpieniu. Ruch pielgrzymkowy do tego miejsca wzmógł się od momentu, gdy pojawiła się plotka, że angielscy protestanci, znani ze swej niechęci do Madonny, postanowili wykraść gromadzone tam skarby. Natomiast do Rzymu od Roku Jubileuszowego (1600) wciąż spływały tysiące przybyszów, a na ich szlaku w drodze do bazyliki św. Piotra (San Pietro in Vaticano) znajdował się mniej uczęszczany kościół Sant’Agostino z cudownym posągiem Madonny z Dzieciątkiem dłuta Jacopo Sansovina. I to dla tej świątyni u Caravaggia zamówiono obraz, którego tematem miała być bliska sercu każdego pielgrzyma Madonna z Loreto. Zleceniodawcami byli rezydujący przy kościele zakonnicy, działający w imieniu fundatorów, czyli rodziny Cavalletti.

W obrazie Maria przyjmuje hołd od pielgrzymów o pospolitych, zoranych wysiłkiem i spalonych słońcem twarzach. Stojąc na progu prostego, zapewne biednego domu, pokazuje wędrowcom swoje dziecko, spoglądając na klęczących bez wyrazu, jakby była zajęta swoimi, najwyraźniej niewesołymi myślami. Nie robi wrażenia świętej, ale kobiety bliskiej, na wyciągnięcie ręki, może zmęczonej, samotnej matki. Dystans między nią a biedakami jest mały. Nie dzielą jej od nich monumentalne schody, obłoki, piramidy podestów i przeszkód, tak typowe w obrazach tej epoki, gdzie adorujący biedacy pojawiali się, co najwyżej, jako dalekie tło. Maria Caravaggia objawia się jak zjawa w ciemnym rzymskim zaułku, niespodziewanie i nieoczekiwanie, ale najwyraźniej biedacy i tak rozpoznają w niej obiekt swej miłości i adoracji. Niepotrzebna jest im kościelna pompa, blask świec i wnętrza kapiące złotem, aby dojrzeć w niej swą orędowniczkę i pocieszycielkę.

Inspiracją artysty był znany mu dobrze zapach i widok rzymskiej ulicy pełnej pielgrzymów, ale też żebraków, wagabundów i poszukiwaczy lepszego życia, wyciągających rękę do każdego przechodnia, ciągnących za połę płaszcza każdego lepiej ubranego, rzucających się na przejeżdżający powóz w nadziei, że jego właściciel dla świętego spokoju rzuci im kilka monet. Szczególnie w okresie obchodów Roku Jubileuszowego przed każdym kościołem biwakowały tłumy często schorowanych, jęczących, brudnych biedaków. Tych Caravaggio, chodząc ulicami, oglądał, tych też wyniósł na ołtarze. 

Idea dobroczynności i miłości bliźniego, jak również potrzeba wsparcia biednych przez bogatych, czyli cnoty propagowane przez Filipa Nereusza, na początku XVII wieku straciły w międzyczasie na popularności w łonie samego Kościoła, co odbiło się też na percepcji dzieła Caravaggia. Na tron Piotrowy powołany został Camillo Borghese (Paweł V), który w porównaniu z surowym i oddanym sprawom wiary Klemensem VIII prowadził politykę bardziej „doczesną”. Już jako kardynał nakazał w 1603 roku wszystkim obieżyświatom i ulicznym włóczęgom opuszczenie miasta. Nadeszły czasy, w których brudne, szorstkie stopy i łachmany na karku nie dopingowały do dobroczynności – wręcz przeciwnie: zgrzebne postacie z płótna Caravaggia wzbudziły, jak pisał jego biograf Giovanni Baglione, „ekstremalne oburzenie”. A i sami zleceniodawcy oczekiwali czegoś bardziej wzniosłego, nobilitującego kościół, a nie wizerunku jego najbiedniejszej trzody. Obraz, jak twierdzono, rozpraszał i szokował poprzez tak wielkie wywyższenie maluczkich o brudnych stopach. Na domiar złego w twarzy Madonny dostrzeżono wizerunek Magdaleny Antognetti, modelki malarza, a zarazem kobiety dobrze znanej mężczyznom poszukującym cielesnych uciech w Rzymie. Lena, bo tak ją zwano, stoi na progu domu (owego domku loretańskiego), ale w takich samych ościeżach stały na ulicach Rzymu inne, liczne, spotykane na każdym kroku kobiety – nie święte, ale grzeszne. Czy przesłanie Caravaggia jest aż tak bluźniercze? Czy chciał on przekazać, że zaułki Rzymu pełne są tajemnic, a niejedna grzesznica, albo kobieta za taką uważana, nosi w sobie światło świętości? Że tak być mogło, zdaje się podpowiadać bardzo istotny, choć mało znany trop. Kościół Sant’Agostino (ale nie tylko on) był w XVI stuleciu, o czym informuje Pietro Aretino, miejscem chętnie odwiedzanym przez rzymskie prostytutki, oczywiście w celach religijnych. Natomiast kaplica, którą przyozdobić miał obraz Caravaggia, przez całe poprzednie stulecie należała do rodziny Casinich, z której wywodziła się renomowana kurtyzana końca XVI wieku – Fiammetta Casini. To dzięki jej dotacji i patronatowi powstała w tym miejscu bogato zdobiona freskami kaplica (Cappella della Pieta) ozdobiona obrazem ukazującym scenę Opłakiwania ze św. Marią Magdaleną w roli drugoplanowej. Kaplica ta na początku XVII stulecia została zdemontowana i powierzona rodowi Cavallettich.

Gdy Caravaggio zaprezentował swe dzieło, mnisi z kościoła Sant’Agostino byli zaskoczeni i oburzeni, a rodzina, która je zamówiła, nie myślała nawet za coś takiego płacić. Ostatecznie jednak obraz zatrzymano i sprawę załagodzono. Nie sądzono zapewne, że po stuleciach będzie to jeden z największych skarbów tej świątyni, obraz ściągający rzesze pielgrzymów, co prawda nie tych poszukujących świętości, ale adoratorów talentu Caravaggia.

Caravaggio, Madonna Loretańska (Madonna di Loreto), 1605, 260 x 150 cm, kościół Sant’Agostino