Po śmierci kolejnego papieża Innocentego VIII był wprawdzie kandydatem numer jeden, ale w rozgrywce o tron Piotrowy wyprzedził go bardziej rzutki i doświadczony wróg (numer jeden) – wicekanclerz z rodu Borgia (Aleksander VI). W czasie jego pontyfikatu, w obawie o swoje życie, Giuliano schronił się na dworze francuskim. Tam też niestrudzenie spiskował przeciwko papieżowi i jego rodzinie. Ostatecznie w 1503 roku, w wieku 60 lat, della Rovere został biskupem Rzymu, przyjmując imię Juliusz na cześć swego poprzednika... Juliusza Cezara. Patrząc na jego sławny portret, namalowany w 1512 roku przez Rafaela (Rafaello Sanzio), ukazujący go jako słabego, leciwego starca o zapadłej twarzy, zapomina się, że Juliusz II uchodził za człowieka żywotnego, bezwzględnego i gwałtownego, że był po prostu il papa terrible (straszny), a w trakcie swego pontyfikatu zachowywał się jak inni władcy tamtych czasów – prowadził wojny mające na celu obronę albo powiększenie granic Państwa Kościelnego, dosiadał konia i nie żałował miecza, aby cel ten osiągnąć. Na czele wojsk przepędził z Italii obcych najeźdźców, odebrał Francuzom zajęte tereny i ostatecznie pozbył się wojowniczego Cesare Borgii – syna poprzedniego papieża. W ten sposób zagwarantował chwałę i wielkość Kościołowi i papiestwu.

Juliusz II lubił zbytek i luksus, był przy tym nieokrzesany, nieumiarkowany w piciu wina i jedzeniu, a Państwo Kościelne traktował jak własne terytorium. Pomimo, a może dlatego że na stolec Piotrowy wyniosły go protekcja i symonia, w czasie swego pontyfikatu dążył do ich ukrócenia, ale nie przyniosło to widocznych rezultatów. Sam jednak nie wykazywał w porównaniu do swego poprzednika Aleksandra VI Borgii tendencji do nepotyzmu, oprócz mianowania na kardynałów trzech swoich siostrzeńców. Nie epatował też nieprzystojnością życia seksualnego, gdyż nie posiadał metres, a dziecka, które spłodził jeszcze jako kardynał, nie podniósł papieskim zwyczajem do kościelnych godności, prawdopodobnie dlatego, że było ono dziewczynką. Jego wrogowie, a miał ich wielu, posądzali go co prawda o sodomię, ale nie ma na to dowodów, podobnie jak o syfilis, na który ponoć Juliusz ostatecznie zmarł. Jego bezkompromisowość przysporzyła mu nie tylko wrogów, ale też prześmiewców. To jemu Erazm z Rotterdamu dedykował swoją sławną Pochwałę głupoty, jak i satyrę, w której papież nie zostaje przez św. Piotra wpuszczony do nieba.

Świadom zagrożeń, Juliusz II dla własnej ochrony sprowadził w 1506 roku ze szwajcarskiego kantonu Uri 150 ochraniarzy, tzw. Gwardię Szwajcarską, która odtąd na stałe wpisze się w pejzaż Watykanu.

W portret Juliusza II wprowadzić jednak trzeba także inne, wyjątkowe rysy. Przez dziesięć lat swego pontyfikatu był on dla Rzymu i dla papiestwa niestrudzonym budowniczym i fundatorem, władcą, który chciał stworzyć z tego miasta wiodący ośrodek sztuki, nie tylko w Italii, ale w całym chrześcijańskim świecie. Rzym nie znał do tej pory tak niezmordowanego budowniczego, mecenasa i dekoratora papieskich i kościelnych wnętrz. W tym celu sprowadził nad Tyber najznakomitszych artystów z wszystkich stron Półwyspu Apenińskiego – znaleźli się wśród nich Michał Anioł (Michelangelo Buonarroti), Rafael, Giulio Romano, Andrea Sansovino, Antonio i Giuliano da Sangallo, Perugino i Pinturicchio. Główną ambicją papieża była jednak budowa nowej bazyliki św. Piotra (San Pietro in Vaticano), a tym samym stworzenie nowego symbolu papiestwa i największej świątyni na świecie.

Juliusz II uporządkował też ulice i place miasta, burzył budynki, budował drogi, stworzył nowe arterie, jak via Giulia czy via della Lungara. Zatrzymał inflację, ustabilizował ceny zboża, walczył z bandytyzmem w mieście i budował wodociągi. Wydatki na wojny, ale przede wszystkim porządkowe, architektoniczne i artystyczne przedsięwzięcia papieża były gigantyczne. Pieniądze na nie pozyskiwał, podobnie jak jego poprzednicy, z symonii i z ze wszech miar dochodowej sprzedaży odpustów. Tylko „odpust Piotrowy”, który wprowadził Juliusz II w celu pozyskania funduszy na budowę nowej bazyliki św. Piotra, był tak intensywnie propagowany, że przyniósł skarbcowi papieskiemu wzrost funduszy z 300 tysięcy do 500 tysięcy dukatów. Praktyka ta wzbudziła jednak na terenie Niemiec pierwszą falę niezadowolenia, która ostatecznie rozlała się po Europie, przybierając postać reformacji. Z jednej strony zatem papiestwo przeżywało za pontyfikatu Juliusza nieznany dotąd rozkwit i rosło w potęgę, z drugiej rozkwit ten doprowadził w konsekwencji do religijnego rozłamu w Europie.

Papież został pochowany – tak jak tego pragnął – w bazylice watykańskiej, jednak nie w okazałym grobowcu dekorowanym czterdziestoma postaciami, ale pod skromną płytą widoczną u podnóża pomnika papieża Klemensa X. Tak oto prawdziwy twórca nowej bazyliki św. Piotra posiada jeden z najskromniejszych grobów papieskich w tym przybytku. Resztki wielkiego pomnika nagrobnego, który zamierzał dla siebie stworzyć, scalone w jedną bryłę, znajdują się w kościele San Pietro in Vincoli. Wielopiętrowy, dość niespójny w formie pomnik jest dalekim echem tego, co zaplanował dla papieża Michał Anioł. Dziś przyciąga uwagę nie z powodu swej monumentalności, ale ze względu na jedną znajdującą się tam figurę. Jest nią Mojżesz, jedna z najdoskonalszych rzeźb wszech czasów i jedno z najlepszych dzieł boskiego Michelangelo. Natomiast wykuta w marmurze leżąca postać Juliusza II spoczywa na środkowym przyczółku pomnika zupełnie niezauważalna.

Budowle powstałe lub rozpoczęte za pontyfikatu Juliusza II:

• Rozpoczęcie budowy nowej bazyliki San Pietro in Vaticano (1506) według planów Donato Bramantego
• Rozbudowa pałacu Apostolskiego na Watykanie
• Budowa loggii widokowej w zamku Sant’Angelo

Dzieła malarskie

• Dekoracje sklepienia kaplicy Sykstyńskiej (Michał Anioł)
• Rozpoczęcie zdobienia apartamentów papieskich w pałacu Apostolskim – Stanze watykańskie (Stanze Rafaela)

Dzieła rzeźbiarskie

• Rozpoczęcie prac nad monstrualnym w wymiarze grobowcem przeznaczonym dla bazyliki św. Piotra (niedokończony) – obecnie w zubożałej formie w kościele San Pietro in Vincoli. Najdoskonalszym obiektem tej kompozycji jest Mojżesz Michała Anioła