Był synem kleryka i również on (jak to było w zwyczaju) wybrał drogę kariery kościelnej. Początkowo pełnił funkcję diakona przy biskupie Rzymu Liberiuszu, a po jego wygnaniu z miasta przez cesarza Konstancjusza II stanął u boku jego przeciwnika – wyznawcy arianizmu Feliksa II (antypapieża). Gdy Liberiusz powrócił, Damazy ponownie zmienił front, aby w 366 roku (po śmierci Liberiusza) samemu sięgnąć po tytuł biskupi. Podobnie uczynił jego konkurent – Ursynus. W czasach gdy to przede wszystkim lud miasta, wespół z duchowieństwem, decydował, kto ma sprawować ów lukratywny urząd, wybory biskupa prowadziły do ciągłych walk frakcyjnych. Tym razem miały się one okazać prawdziwie krwawe. Ostatecznie Damazy rozprawił się ze swym konkurentem w walkach, w których zginęło stu trzydziestu siedmiu popleczników Ursynusa. On sam został wygnany z Rzymu przez prefekta miasta, solidaryzującego się z Damazym. Co prawda nowego biskupa Rzymu oskarżono o spowodowanie śmierci współbraci, ale po toczącym się cztery lata procesie i wstawiennictwie u cesarza wpływowych sympatyków został ostatecznie uniewinniony. W tym czasie dał się poznać jako ambitny, rzutki i inteligentny światowiec, obeznany z literaturą antyczną i chętnie otaczający się rzymską arystokracją. Wiedział też, jak pozyskiwać jej wsparcie dla swych wielkich planów chrystianizacji społeczności Rzymu, która w dużej mierze uparcie trwała przy pogaństwie. Istotną grupę wsparcia (finansowego i mentalnego) Damazego stanowiły bogobojne, wykształcone rzymianki (wdowy, dziewice i matrony) skupione wokół Marceli, która w swojej willi na Awentynie założyła rodzaj kółka biblijnego. Miało się ono stać ważnym zapleczem Damazego w walce z adwersarzami. Nie tylko poganin Ammiano Marcellino „kręcił nosem” na Damazego chętnie otaczającego się zamożnymi damami, które gwarantowały jemu i jego klerykom życie w nieprzystojnym ich stanowi luksusie. Również święty Hieronim, który w latach osiemdziesiątych IV wieku przebywał w Rzymie, był krytyczny. Co prawda nie ganił swego protektora Damazego, ale piętnował jego eleganckich, ubranych w drogie szaty kleryków odwiedzających bogate wdowy i matrony i uczestniczących w wystawnych bankietach. Nie wspomina jednakże Hieronim o narastającym problemie, jakim stało się w tym czasie zapisywanie prywatnych majątków Kościołowi (duchownym), na którym cierpiały rodziny pozbawiane w ten sposób spadków. Proceder ten na tyle się rozpowszechnił, że sprowokował reakcję cesarza Walentyniana I – w wydanym w 370 roku edykcie zabraniał on duchownym i mnichom (później także biskupom i mniszkom) nagabywania wdów i sierot w nadziei na uzyskanie od nich darów i zapisów.

Ale Damazemu potrzebne były wielkie nakłady finansowe i zadowolona armia duchownych, aby nakłonić zatwardziałych pogan do nowej wiary. Należało uczynić ją atrakcyjną, zarówno dla wykształconych elit, jak i plebsu. Papież postanowił wzniecić płomień narodowej dumy, ukazać Rzym na powrót lśniący splendorem sławy i nowej chwały, już nie antycznej, ale chrześcijańskiej. Dawnych opiekunów miasta (Romulusa i Remusa) mieli zastąpić jego dwaj nowi protektorzy – święci Piotr i Paweł, a miejsca ich pochówków miały przyciągać zastępy wiernych. Celowi temu służyć miało upiększenie nowymi elementami istniejącej już bazyliki św. Piotra na Watykanie (fontanna w atrium, baptysterium we wnętrzu), ale przede wszystkim zamysł budowy nowej bazyliki św. Pawła (San Paolo fuori le mura) przy via Ostiense, finansowanej przez ówczesnych cesarzy Teodozjusza, Walentyniana II i Arkadiusza, która swoją wielkością i dekoracyjnością miała przewyższać tę Piotrową. W ten sposób św. Paweł został wyniesiony do rangi drugiego patrona Rzymu.
W mieście mającym wprawdzie chlubną przeszłość, ale od dłuższego czasu drugorzędną rangę, Damazy postanowił zaanektować dla siebie rejon zionących pustką cesarskich rezydencji, czyli do tej pory całkowicie pogański Palatyn. Nagle miejsce kojarzone ze wspomnieniem rzymskich cesarzy stało się miejscem adoracji męczennika, na dodatek w Rzymie zupełnie nieznanego, ale posiadającego wdzięczne imię – Cezar. Z oddalonej o około 130 kilometrów Tarraciny ściągnięto do miasta jego ciało, a w jednym z palatyńskich pałaców (Domus Augustana) powstało oratorium ku jego czci. W ten dość prymitywny, jakby się wydawało, sposób powstał kult Cezara męczennika, któremu dodano cesarską genealogię i połączono z imperatorami, podsuwając im de facto patrona i protektora. To tylko jeden z przykładów rozprzestrzeniającego się w czasach Damazego kultu męczenników – nowych bohaterów, prawdziwych herosów wiary chrześcijańskiego Rzymu, których liczba szybko rosła. Damazy rozpoznał bowiem upodobanie rzymian do procesji, ale też peregrynacji do miejsc kultu. Nie było ich jednak w mieście zbyt dużo. Te istniejące miejsca pochówków (św. Wawrzyńca, świętych Marcellina i Piotra czy św. Agnieszki) kazał uświetnić, ale w rzymskich katakumbach „odnalazł” nowych męczenników, czyniąc z nich cel pielgrzymek. W ten to sposób wszyscy dotychczasowi biskupi Rzymu zaliczeni zostali w poczet świętych, a przy ich grobach pojawiły się ołtarze, krypty albo wręcz małe bazyliki i marmurowe płyty z poetyckimi inskrypcjami, których autorem był sam Damazy. Znany ze swych literackich zdolności, stał się prawdziwym „poetą męczenników”. Posługując się wyrafinowaną, często zawiłą łaciną, układał pisane heksametrem epigramy na cześć świętych, których stałym elementem był opis chwalebnego życia i męczeńskiej, na ogół, śmierci. Ten powrót do tradycji antycznej literatury, który musiał się podobać wykształconym elitom, był też doskonałym sposobem anektowania przeszłości do potrzeb teraźniejszości. O tym, jak wielkie wrażenie robiły te miejsca na rzymianach, świadczy opis Hieronima: „Kiedym jako chłopiec przebywał w Rzymie na studiach, miałem zwyczaj nawiedzać co niedzielę groby apostołów i męczenników (...). Wchodziliśmy często do krypt wykopanych w głębokościach ziemi. W ścianach po obu stronach od wejścia mieściły się ciała pogrzebanych. Krypty były tak ciemne, że prawie spełniało się tutaj powiedzenie proroka: «Niech żywcem zstąpią do otchłani» (Ps. 54, 16). (...) W głąb zapuszczać się można tylko idąc krok za krokiem, bo ciemna noc otaczająca cię zewsząd, przywodzi na pamięć znany wiersz Wergiliusza: «Zewsząd pada groza na duszę i nawet sama cisza przeraża»”.

Rzymianie (bogaci i biedni) mogli teraz z mapką w ręce pielgrzymować od jednego grobu do drugiego i napawać się atmosferą miasta wyjątkowego za sprawą swojej świętości. Święci na stałe weszli do kazań, a ich owiane legendami postacie znajdowały szerokie uznanie wśród ludu. W ten sposób niepostrzeżenie pojawiła się cała plejada świętych służących pomocą w każdej dziedzinie życia (od gorączki, kradzieży, bólu głowy itd.), podobnie jak w czasach antycznych czynili to liczni pogańscy bożkowie. Chrześcijaństwo, z założenia monoteistyczne, zostało wzbogacone o armię świętych pośredników (orędowników), do których wierni zwracali się, licząc na ich wstawiennictwo u Pana. Również sztukę (rzeźba, relief, mozaika), którą jeszcze niedawno nazywano bałwochwalstwem, wprzęgnięto w służbę religii, sięgając do znanych i cenionych motywów ikonograficznych. Chrystus zaczął być w niej kreowany już nie na żydowskiego pasterza, ale podobnego do cesarza, zasiadającego na tronie prawodawcy. Rzym Damazego – pozbawiony znamion judaizmu, z jakim kojarzeni byli chrześcijanie i ich religia, miał stać się wielki na nowo potęgą swych świętych męczenników. Tak widział go Hieronim dwadzieścia lat po śmierci Damazego: „Pleśnią pokrywa się złoty Kapitol, sadzą i pajęczyną pokryły się wszystkie świątynie Romy, miasto drży w posadach i fala ludu płynie przez na poły zawalone świątynie do grobów męczenników”.

Kościół natomiast stawał się coraz bardziej reprezentacyjny. Zmieniona za Damazego liturgia mszy świętej wypełniona została celebrą do tej pory nieznaną chrześcijanom, która coraz bardziej przypominała obrzędy pogańskie (procesje, kadzidła, wystawne stroje, tron biskupi). Rzymianom Kościół taki się podobał, mogli się z nim utożsamić, podobnie jak zaakceptowali to, że biskup coraz częściej nazywany był papieżem, najznakomitszym ojcem i strażnikiem wiary, a ponadto zyskał prawo do przejazdu przez miasto w powozie, co do tej pory zarezerwowane było wyłącznie dla wysokich urzędników administracji państwowej.  

Drugą istotną dla Damazego sprawą było zaznaczenie prymatu biskupa Rzymu w Kościele powszechnym. To dopiero za jego pontyfikatu słowa ewangelii św. Mateusza „Ty jesteś skałą i na tej skale zbuduję kościół mój” stały się podstawą roszczeń następcy świętego Piotra do uprzywilejowanej pozycji w całym świecie chrześcijańskim. W 378 roku Damazy uzyskał od cesarza Gracjana najwyższą, do tej pory zarezerwowaną jedynie dla cesarza, jurysdykcję w sprawach kościelnych w zachodnim imperium. To papież rzymski miał mieć też ostatnie słowo w sprawach dotyczących wiary – która to rola do tej pory przynależała synodowi powszechnemu. On sam wydawał edykty i dekrety, w rozkazującym tonie, dla do niedawna równych mu rangą biskupów, na przykład w Hiszpanii.

Jak możemy się domyślać, nie podobało się to biskupom innych wielkich miast wschodniego imperium, a szczególnie biskupowi Konstantynopola. Zwołany w 382 roku przez Damazego synod w Rzymie miał zjednoczyć Wschód i Zachód w kwestiach religijnych, ale biskupi wschodniego cesarstwa zbojkotowali spotkanie. W ten sposób synod ogłosił prymat biskupa Rzymu.

W Rzymie i świecie imperium zachodniego łacina coraz dobitniej wypierała grekę. Stała się też głównym językiem liturgii rzymskiej, w odróżnieniu od Wschodu, gdzie dominowała greka. Dlatego jedną z najważniejszych decyzji Damazego było polecenie przetłumaczenia Biblii na łacinę (Wulgata). Praca ta została powierzona Hieronimowi, który ukończył przekład trzy dekady później dzięki wielkiemu wsparciu swych uczennic – rzymskich arystokratek.

Damazy zmarł w 385 roku i został pochowany przy via Ardeatina między katakumbami Kaliksta a katakumbami Domicyli. Zwyczaj chowania w kościołach nie był jeszcze znany. Później jego relikwie (gdyż również został świętym) przeniesiono do kościoła San Lorenzo in Damaso w centrum miasta.

Późniejszy doktor Kościoła Hieronim nazywał Damazego „dziewiczym nauczycielem dziewiczego Kościoła”. Jak się jednak wydaje było zupełnie odwrotnie. Kościół chrześcijan za jego pontyfikatu bezpowrotnie utracił pierwotną niewinność. Podczas swego prawie dwudziestoletniego urzędowania Damazy nadał Kościołowi rzymskiemu prawdziwie imperialny charakter, z którego ten nigdy już nie zrezygnował.