Do wyboru Medyceusza na tron papieski przyczyniła się ponoć jego ciężka choroba, którą po części symulował, aby przekonać do siebie zgromadzonych na konklawe kardynałów, zmęczonych długim pontyfikatem walecznego Juliusza II i szukających „przejściowego”, łagodnego i pozbawionego wojennych zapędów kandydata. Z całą pewnością zjednały ich jego nienaganne maniery, światłość, a także serdeczny, wyrozumiały sposób bycia. Nie przeszkadzało im nawet to, że w tym momencie kardynał nie miał święceń kapłańskich ani nie proponował typowych w takich okolicznościach łapówek. Ambasador wenecki, który wiernie komentował poczynania przyszłego papieża, donosząc o Giovannim Medicim, pisał, iż jest on „człowiekiem dobrodusznym i niezwykle serdecznym, unikającym wszelkich kłopotliwych sytuacji i nade wszystko pragnącym spokoju”.

Po wyborze na papieża już mniej chory Giovanni, a właściwie papież Leon X, miał skomentować swój wybór na wikarego Stolicy Piotrowej słowami: „Bóg dał nam papiestwo, więc korzystajmy z niego”. W jaki sposób? Tak jak przewidywano, papież okazał się wielkim mecenasem sztuki i nauki – kontynuował rozpoczętą przez poprzednika budowę nowej bazyliki św. Piotra (San Pietro in Vaticano), fundował gmachy, powiększył znacząco zbiory Biblioteki Watykańskiej, zlecał wykonanie dekoracji oraz malowideł znaczącym artystom, między innymi Rafaelowi (Raffaello Sanzio) i Michałowi Aniołowi (Michelangelo Buonarroti). Zbudował nowe arterie – ta najbardziej znana, via Leonina, prowadząca z Piazza del Popolo do Watykanu, powstała w związku z Rokiem Jubileuszowym 1525, finansowana była w dużej mierze z podniesionych podatków dla prostytutek, które wykonywały swój zawód w znajdującym się na trasie pielgrzymów porcie Ripetta.

Był też namiętnym myśliwym, choć choroba odbytu i wrzody żołądka utrudniały mu tę rozrywkę, a także miłośnikiem wielkich biesiad, zabaw i maskarad, które z kolei on sam uprzykrzał innym ich uczestnikom swym przykrym zapachem. W opisach wydawanych przez niego uczt, zawsze urozmaicanych koncertami i występami chóru, nieodzownie brali udział rozśmieszający towarzystwo często grubiańskimi dowcipami błaźni i karły. Na jednej z nich ambasador wenecki naliczył 65 najprzedniejszych dań. Miłość do jedzenia skutkowała ogromną tuszą papieża. Aż trudno sobie wyobrazić, że ten wykształcony erudyta uwielbiał rubaszne farsy i nieprzyzwoite komedie, a w czasie karnawału namiętnym zainteresowaniem darzył walki byków i z rozkoszą przyglądał się kardynałom tańczącym na balach maskowych z wybrankami ich serc. On sam nie był osobą, jak się wydaje, zainteresowaną miłosnymi podbojami czy ekscesami o dwuznacznym zabarwieniu, ale tolerował je w gronie swych kardynałów.

Mimo że z czasem zaciągane w każdym rzymskim banku pożyczki i narastające odsetki stały się dramatycznie wysokie, Leon X nie zmienił upodobań – nie oszczędzał na swych przyjemnościach, do których należało również rzucanie w tłum garści złota. Nie odmawiał wsparcia będącym w potrzebie artystom, pisarzom i uczonym. Był osobą nad wyraz szczodrą i obdarowywanie innych, w tym tych najbardziej potrzebujących, sprawiało mu radość. Gdy proszono, popierał wszelkie inicjatywy charytatywne: fundował przytułki, sierocińce i szpitale. Oczywiście nie widział też nic zdrożnego w nepotyzmie, mającym na celu zabezpieczanie interesów własnego rodu, ani w symonii, która poprzez sprzedaż kardynalskich kapeluszy, urzędów i stanowisk pomagała mu zapełniać wciąż pustą papieską kasę. I przyznać trzeba, że handel ten w porównaniu ze swoimi poprzednikami bardzo rozbudował.

Sprawa Marcina Lutra, który publicznie skrytykował kupczenie odpustami w celu finansowania budowy bazyliki watykańskiej, nie obeszła go zbytnio, a gdy ten w 1517 roku zawiesił na drzwiach kościoła w dalekiej Wittenberdze swoje 95 tez, papież cztery lata później go ekskomunikował, i to była jego jedyna reakcja. Nie reagował na płynące z Północy głosy dostojników kościelnych, pragnących gestów, które uspokoiłyby wzburzone centra budzącej się reformacji. Mało tego, papieża nie zdziwiło nawet działanie arcybiskupa Moguncji Albrechta Hohenzollerna, który na zakup od niego trzech biskupstw zaciągnął pożyczkę w banku Fuggerów, którą spłacać miał z pieniędzy pozyskiwanych z odpustów. Tym samym odpusty te posłużyły jako zabezpieczenie pożyczki. Niemniej do historii Leon X pragnął przejść jako obrońca Kościoła i  Państwa Kościelnego, czego dowodem są wspomniane freski Rafaela w  pałacu Apostolskim, których był zleceniodawcą. W jednym z nich wciela się w postać świętego papieża  Leona I, który według legendy cudem powstrzymał u bram Rzymu barbarzyńskie hordy Hunów (V w.),  w drugim przedstawiony jest jako papież  Leon IV  (IX w.), który na czele papieskiej armii pokonał Saracenów pod Ostią.  Poprzez nadanie rysów Leona X obu papieżom, słynnym z nieustępliwości w walce z barbarzyńcami, on sam zostaje niejako utożsamiony z ich dziełem. 

Papież zmarł nagle, najprawdopodobniej na malarię albo żółtaczkę, nie przyjąwszy nawet ostatnich sakramentów, a jego wystawionego na widok publiczny napuchniętego i pokrytego czarnymi plamami ciała z powodu pustej papieskiej kasy nie przystrojono nawet świecami. Ponoć badacze odkryli ostatnio dowody na to, że śmierć papieża spowodowana była trucizną, którą podać mu miał jego podczaszy Malaspina. Papież pochowany został w bazylice Santa Maria sopra Minerva i tam też znajduje się jego skromny pomnik nagrobny. 

Zapamiętany został jako hedonista i wielbiciel literatury i sztuki, zły zarządca papieskiego skarbca, ale przede wszystkim jako najwyższy dostojnik Kościoła, który nie zauważył niebezpieczeństwa rodzącej się reformacji. W swym zachowaniu, charakteryzującym się brakiem powściągliwości i stosowności należnej Ojcu Świętemu, nie różnił się od swoich poprzedników na Piotrowym tronie, choć być może przewyższał ich jednak swoją świeckością i całkowitym brakiem religijnej gorliwości.

Po niefrasobliwym i rozrzutnym pontyfikacie Leona X kardynałowie zdecydowali się na oszczędnego i ascetycznego Hadriana VI, który jednak tak daleki był od świata, w którym toczyło się papieskie życie, że po jego szybkim zejściu ponownie wybrali Medyceusza, kuzyna Leona X – Klemensa VII, ale tym razem drogo sprzedali swoje głosy.

Zanim został papieżem, kardynał Medici rezydował w Palazzo Madama, którego wnętrza ozdobił podsufitowymi fryzami.

Obiekty powstałe z inicjatywy papieża Leona X:

•     Dalsza rozbudowa pałacu Apostolskiego
•     Kontynuacja dekoracji stanz watykańskich przez Rafaela
•     Rozbudowa bazyliki San Pietro in Vaticano
•     Budowa via Leonina (Ripetta)
•     Odnowienie kościoła Santa Maria in Domnica, stworzenie jej nowej portykowej fasady
•     Odbudowa kościoła San Marcello al Corso
•     Kaplica w zamku św. Anioła