W konflikcie z Kościołem wschodnim i cesarstwem, na którym cieniem położyła się trwająca od czasów Feliksa III schizma, Gelazy był nieprzejednany. Po objęciu tronu biskupa Rzymu nie przesłał do cesarza imperium wschodniego zwyczajowego pisma z prośbą o zatwierdzenie, a po proteście cesarza Anastazjusza I wysłał do niego list, w którym przedłożył swoją doktrynę dwuwładzy (494), czyli podziału władzy cesarskiej i papieskiej, której konsekwencją miała stać się wielowiekowa wojna na linii Kościół – państwo. Według Gelazego owe władze są od siebie niezależne, ale ta duchowa – z racji spraw ostatecznych – jest nadrzędna. W liście do cesarza sformułował to następująco: „Wielki cesarzu, są dwie najwyższe władze rządzące światem: święta władza biskupów i władza cesarska. Z tych dwóch władz obowiązek kapłanów jest o tyle większy, że muszą oni zdawać sprawę, nawet i za ziemskich królów, przed trybunałem Boga”. Rok później Gelazy po raz pierwszy w historii papiestwa nazwał się nie tylko następcą św. Piotra, ale Namiestnikiem Chrystusa na ziemi, podkreślając tym samym pierwszeństwo Stolicy Apostolskiej (Rzymu) do panowania nad światem chrześcijańskim.

Jeśli chodzi o Rzym, Gelazy wykazywał się daleko idącym pragmatyzmem. Utrzymywał poprawne stosunki ze sprawującym rządy w Italii następcą Odoakera – Teodorykiem Wielkim, skądinąd wyznawcą arianizmu. W czasie panującego w mieście głodu potrafił zachęcić go do finansowej pomocy dla potrzebujących, przy czym sam również asygnował pokaźne kwoty z kasy kościelnej. Zachęcał też kler do oddania jednej czwartej dochodów na rzecz najbiedniejszych.

Cesarz Karol Łysy między papieżem Gelazym I i Grzegorzem I

Do historii przejdzie jako pierwszy papież, który wprowadził w życie zaproponowany już przed poprzednika (Feliksa III) dogmat odmawiający nieochrzczonym niemowlętom możliwości dostąpienia zbawienia. W ten sposób walczył tak naprawdę z pelagianizmem, którego wyznawcy uważali, że za sam grzech pierworodny nie można być potępionym. Niemniej w Kościele katolickim na stulecia zagościło przekonanie o wykluczającym ze zbawienia grzechu pierworodnym niemowląt, który zmyć można jedynie poprzez chrzest. Dopiero w 2007 roku papież Benedykt XVI zmienił to nastawienie. Powołana przez niego Międzynarodowa Komisja Teologiczna ustaliła po dwóch latach obrad, że są „poważne podstawy teologiczne i liturgiczne do nadziei, że dzieci zmarłe bez chrztu doznają zbawienia i zażywają błogosławionego szczęścia”.

W inny sposób Gelazy walczył z manichejczykami. Aby ich rozpoznać, nakazał wiernym przyjmowanie Eucharystii pod dwiema postaciami – chleba i wina. Ci, którzy wstrzymywali się od wina, oskarżani byli o pozostawanie w niezgodzie z doktryną Kościoła rzymskiego.

Gelazy I zasłynął też jako ostateczny pogromca wciąż praktykowanych, popularnych wśród rzymian pogańskich luperkaliów – ostatniego starorzymskiego święta płodności i oczyszczenia. W dniu ich obchodów (2 lutego) wprowadził katolickie święto Oczyszczenia Marii  (Matki Bożej Gromnicznej).

Został pochowany w przedsionku starej bazyliki św. Piotra (San Pietro in Vaticano). Po przebudowie świątyni ślad po jego grobie zaginął.