W XIV wieku w miejscu tym wzniesiono natomiast klasztor, a kościół objęli zakonnicy ze zgromadzenia serwitów. Prawie doszczętnie spłonął on około 1519 roku. Odbudowy świątyni podjął się architekt Jacopo Sansovino, całkowicie zmieniając jej układ. Prace trwały aż do feralnego dla miasta maja 1527 roku. Banda żądnych łupów niemieckich landsknechtów wtargnęła do Rzymu, łupiąc, bezczeszcząc świątynie i zabijając kapłanów; nastał okres wielkiego nieszczęścia – sacco di Roma. Zebrane uprzednio i przeznaczone na odbudowę pieniądze posłużyły jako haracz dla najeźdźców, którzy biorąc go, darowali życie zakonnikom i oszczędzili kościół. Sansovino uciekł z miasta i już do niego nie powrócił. Gdy wojska Karola V opuściły Rzym, powoli zaczęto kontynuować budowę. Tym razem pieczę nad nią przejął inny renomowany budowniczy, projektant bazyliki św. Piotra (San Pietro in Vaticano) – Antonio da Sangallo (Młodszy). Bryła kościoła została ukończona w 1593 roku, ale trzeba było jeszcze prawie stu lat, aby Carlo Fontana przyozdobił go barokową, przykuwającą wzrok fasadą (1683). Umieszczono na niej barokowe rzeźby i znajdujący się nad wejściem relief, ukazujący jednak nie świętego Marcelego, jak należałoby się spodziewać, ale innego świętego związanego z tym kościołem – Filipa Benicjusza (Filippo Benizi) – od 1267 roku generalnego przełożonego zakonu serwitów. Ukazany został w momencie, gdy odmawia przyjęcia papieskiej tiary. Historia ta związana jest z najdłuższym w historii Kościoła, trwającym prawie dwa lata, konklawe w Viterbo (1268–1271), podczas którego Benicjusz stanowczo uchylił się od objęcia papieskiej godności, wybierając skromne życie mnicha i posługę chorym i biednym.

Obszerne wnętrze zaprojektowane przez Sansovino w formie hali, do której otwierają się kaplice boczne, zaczęto dekorować już w XVI wieku, a kontynuowano w kolejnych stuleciach.

Szczególnie cenne są tutejsze nagrobki.

• Jednym z nich jest znajdujący się zaraz przy wejściu późnorenesansowy, piętrowy nagrobek, przypisywany Jacopo Sansovinowi i datowany na początek XVI wieku. Stworzony został dla nieszczęsnego, otrutego przez papieża Aleksandra VI kardynała Giovanniego Michiela i jego siostrzeńca, biskupa Antonio Orsa. Jest to jedna z tych rzeźb funeralnych, która ukazuje nie martwego, ale śpiącego zmarłego, proponując interpretację śmierci (snu) jako etapu przejściowego między życiem doczesnym a życiem wiecznym. 

• Po drugiej stronie wejścia znajduje się inny nagrobek w podobnym typie. Tutaj również wyobrażona postać leży, ale tym razem nie śpi, lecz spogląda na nas ze swego żałobnego łoża. Rzeźba upamiętnia kardynała Francesco Cenniniego, a jej autorem był Giovanni Francesco dei Rossi (1645), który potem wyjechał do Polski i długie lata tam pracował. Porównując oba te nagrobki, możemy zadumać się nad rozwojem sztuki funeralnej, który dokonał się w przeciągu ponad 150 lat, od czasów renesansu do rokoka. Wizerunek kardynała Cenniniego przypomina bardziej antycznego boga rzek niż dostojnika kościelnego, tym bardziej że towarzyszy mu personifikacja (najprawdopodobniej) Caritas o obnażonej piersi.
• Nad obydwoma nagrobkami rozpościera się malowidło autorstwa Giovanniego Battisty Ricciego (1613) ukazujące scenę Ukrzyżowania, daleką jednak od znanego nam standardu. Najeźdźcy gwałtownie przerywający scenę Opłakiwania są nawiązaniem do strasznych chwil sacco di Roma, których doświadczyli kościół i jego opiekunowie.
• W drugiej kaplicy po prawej widnieje obraz ukazujący męczeństwo wczesnochrześcijańskich świętych dziewic, których relikwie znajdują się w ołtarzu głównym świątyni. Fundatorami kaplicy byli małżonkowie Muti, adorujący ołtarz kaplicy. Robią to jednak w taki sposób, że trudno oprzeć się wrażeniu, że bardziej niż modlitwie oddani są miłości własnej. Nie sposób poza tym nie pomyśleć, że zmarły Giovanni Andrea w udrapowanej peruce eleganckim gestem prosi swą odzianą w koronkową suknię żonę (Maria Colomba Vincentini) do tańca, a ta chętnie skorzysta z zaproszenia, gdy tylko skończy się modlić. Mamy tu typowy, niepozbawiony maestrii przykład rokokowej, dworskiej sztuki, jaka zagościła w Rzymie w pierwszej połowie XVIII wieku. Rzeźby wykonał w 1725 roku Bernardino Cametti. 
• Trzecią kaplicę po prawej, której głównym elementem jest pochodzące z XIV wieku malowidło przedstawiające Madonnę z Dzieciątkiem, zdobią freski wybitnego manierysty florenckiego Francesco Salviatiego ukazujące sceny z życia Marii. Tam też znajduje się tumba nagrobna z wizerunkiem biskupa Matteo Grifoniego z roku 1567. 
• Natomiast dekoracji następnej kaplicy (kaplica Krzyża) podjął się Perino del Vaga, uczeń Rafaela.  Jego malowidła przedstawiać miały Stworzenie Ewy oraz czterech ewangelistów. Prace nad nimi przerwało sacco di Roma. Ich ukończenia podjął się Daniele da Volterra i Pellegrino Tibaldi.  Zadziwiający fresk ukazujący narodziny pierwszej kobiety znajduje się w zwieńczeniu kaplicy. Ujrzymy ją na jałowej, martwej ziemi, a jej powołanie do życia staje się początkiem i zwiastunem płodnej i bujnej natury. Największym skarbem kaplicy jest drewniany krucyfiks. W cudowny sposób ocalały z pożaru, stał się relikwią i obiektem szczególnej czci od momentu, gdy niesiony w 1522 roku w czasie procesji mającej na celu zażegnanie panującej w mieście zarazy, okazał się skuteczny.

By dodatkowo uzupełnić wiedzę na temat sztuki nagrobkowej, warto przyjrzeć się typowemu dla klasycyzmu nagrobkowi znajdującemu się po lewej stronie kaplicy. Powstał w 1831 roku i upamiętnia kardynała Ercole Consalviego i jego brata Andreę.

• W piątej kaplicy po prawej ujrzymy pomnik nagrobny kardynała Fabrizio Paolucciego (1729). Ten elegancki nagrobek stworzony został przez modnego podówczas artystę – Pietro Bracciego, tego samego, który wykonał główną figurę Okeanosa w Fontana di Trevi. Popiersie kardynała wyobrażono w medalionie, który przyciska do piersi anioł śmierci. Po przeciwnej stronie znajduje się natomiast o wiele skromniejszy medalion innego kardynała z rodu Paolucci – Camillo Merliniego. Jego autorem był bardziej znany w Polsce niż we Włoszech, drugorzędny, niemniej zdolny sztukator i rzeźbiarz Tommaso Righi (1776).
• W czwartej kaplicy po lewej odkryjemy dzieła Taddeo i Federico Zuccarich – podręcznikowych wręcz przedstawicieli rzymskiego manieryzmu, którzy ozdobili kaplicę malowidłami i freskami nawiązującymi do dziejów św. Pawła. Lśniący, gdyż wykonany na łupku obraz ołtarzowy (1558) przedstawia tak często podejmowany przez ówczesnych artystów (a 40 lat później przez Caravaggia) temat cudownego nawrócenia podążającego do Damaszku Żyda Szawła, który przeistacza się w obrońcę chrześcijan – Pawła.  Taddeo wyraźnie zainspirował się freskiem Michała Anioła z pałacowej kaplicy na Watykanie (Cappella Paolina), ale jego Paweł, w odróżnieniu od przedstawienia Michelangelo Buonarrotiego, jest młody.  Po obu stronach kaplicy widnieją popiersia przedstawicieli renomowanego rzymskiego rodu Frangipanich. Te znajdujące się po prawej i wyróżniające się kunsztem, zostały stworzone przez Alessandro Algardiego – cenionego i obdarzonego talentem rzeźbiarza, często zapominanego ze względu na Gian Lorenzo Berniniego, który w XVII stuleciu zdecydowanie przyćmił go swą sławą. Z wykutych w marmurze popiersi (ok. 1640), jak w antycznym mauzoleum, patrzą na nas mężczyźni w różnym wieku, których rzeźbiarz wyposażył w indywidualne, łatwe do rozpoznania cechy charakteru – warto na nie zwrócić uwagę. Pierwszy z portretowanych, Lello, ma twarz niedoświadczonego życiem młodzieńca – zginął w wieku 26 lat w walce, wysłany przez papieża Klemensa VII dla wsparcia wojsk habsburskich. Być może gdyby przeżył, wyglądałby w wieku dojrzałym jak Muzio (ostatni w rzędzie), któremu rzeźbiarz nadał cechy zdecydowanego dowódcy, człowieka czynu. Ale być może wyglądałby jak Roberto (w środku), który wybrał życie refleksyjnego obserwatora – duchownego. Po drugiej stronie znajduje się rząd popiersi wcześniejszej proweniencji, wykonanych przez anonimowego rzeźbiarza.

Opuszczając ten przybytek życia religijnego, ale i sztuki, warto rzucić jeszcze okiem na ołtarz główny kościoła, w którym znajduje się XIX-wieczny obraz ukazujący Glorię św. Marcelego – patrona świątyni.