W Europie wojny były prowadzone od stuleci bezustannie. Były wpisane w dzieje tego kontynentu i kolejne eskalacje napięć między rywalizującymi ze sobą o ziemię i wpływy władcami i książętami nie budziły większego zdziwienia. Ofiarami wojen padały miasta i ich mieszkańcy, ale nie Rzym. Ten nie był nawet uzbrojony, nie posiadał armii ani najemnych żołnierzy, pomijając niewielką formację przybocznej gwardii papieskiej zwanej Gwardią Szwajcarską. Jego siłą od stuleci była polityka, polegająca na odpowiednim balansowaniu między wielkimi graczami europejskimi, ale też zarządzanie najskuteczniejszą bronią, jaką była ekskomunika. Żaden władca katolickiej Europy nie mógł sobie na nią pozwolić, bo oznaczało to wykluczenie go z grona koronowanych głów. Nie inaczej postrzegał to też król Hiszpanii, Niemiec i cesarz Świętego Imperium Rzymskiego – Karol V, skądinąd gorliwy katolik i bogobojny syn Kościoła rzymskiego. Sprawy, jak to często bywa, wymknęły się jednak spod kontroli, tak przynajmniej twierdził sam cesarz. A stało się to w momencie, gdy zrekrutowani do jego armii najemnicy poczuli się źle potraktowani. Nazywani psami wojny, toczący boje i zadający śmierć dla zysku, w tym przypadku rekrutowali się z landów niemieckich, Hiszpanii i państw-miast północnowłoskich. Żyli z zabijania i rabunku i nie miało dla nich wielkiego znaczenia, kto jest ich ofiarą. Gdy zatrudniający ich władca nie płacił regularnie za ich usługi, mogli odmówić dalszej pracy, zdezerterować albo przejść na stronę wroga, mordując i rabując posiadłości pierwotnego zleceniodawcy. Aby utrzymać ich w ryzach i nie pozwolić na rozbój, musieli być rzetelnie i regularnie opłacani, dobrze odżywiani, a w dodatku mieć przyzwolenie na rabunek miast i prowincji, które zdobywali. Takie były ówczesne prawa wojny.

Od 1521 roku cesarz Karol V prowadził wojnę z królem Francji Franciszkiem I, której stawką było panowanie w północnej części Italii. Papież musiał zdecydować, kogo poprze w tej walce. Klemens VII był człowiekiem chwiejnym, niepewnym i niezdecydowanym. Postawiony wobec konfliktu między królem a cesarzem, lawirował, zmieniał zdanie, aż w końcu opowiedział się za Francją. W tym momencie Karol V znalazł się w trudnej sytuacji. Po pierwsze papież poparł jego wroga, a po drugie znajdujące się w jego armii oddziały najemników, które od dłuższego czasu nie otrzymywały żołdu, zaczęły się burzyć. Pragnąc skłonić papieża do zmiany frontu i wymusić na nim spłatę należnej najemnikom kwoty, Karol V postanowił nastraszyć Klemensa i wysłać swe trupy na południe Włoch. Czy brutalny napad na Rzym był sprawą przypadku? Mogło tak być, niemniej cesarz wykorzystał barbarzyński najazd dla swoich celów.

W kierunku Rzymu ruszyły oddziały najemników. Szóstego maja 1527 roku pojawiły się u bram miasta. Na jej czele stali dwaj dowódcy – zbuntowany poddany Franciszka I, książę Karol de Bourbon, i niemiecki dowódca oddziałów tzw. landsknechtów – Georg von Frundsberg. Mieli pod sobą liczącą około dwudziestu tysięcy żołnierzy armię niemiecko-hiszpańsko-włoską, w której szeregach byli zarówno luteranie, jak i katolicy. Papież został nastraszony, ale lawirował i w końcu nie zdecydował się na wypłatę dwustu pięćdziesięciu tysięcy dukatów żądanej kontrybucji. Głodne i żądne łupów oddziały najemników, którym przez tygodnie obiecywano sowitą zapłatę, nie zamierzały jednak miasta odstępować. W momencie, gdy na murach Rzymu zginął głównodowodzący książę Bourbon, doszło do zamieszania, po czym armia wkroczyła do Wiecznego Miasta od strony Borgo.

Broniąca papieża, licząca zaledwie stu osiemdziesięciu dziewięciu żołnierzy Gwardia Szwajcarska została pokonana. Nielicznym ocalałym gwardzistom (42 osoby) udało się asekurować papieża, który przedostał się z pałacu apostolskiego do Zamku Świętego Anioła. Tam ukrył się za murami warowni wraz z trzema tysiącami mieszkańców i trzynastoma kardynałami. Najemnicy, a głównie landsknechci luterańscy, dostali się do bazyliki watykańskiej i apartamentów papieskich, zabijając pozostałych tam ludzi, niszcząc i grabiąc wszystko, co wpadło im w ręce.

W ciągu kolejnych dni łupem najeźdźców stały się pałace rzymskiej arystokracji, ale też klasztory i kościoły. Rozpoczął się wielodniowy rozbój. Przede wszystkim grabiono kosztowności i złoto i zabijano tych, którzy się opierali wydania swego majątku. Opis owych brutalnych napadów, zwanych sacco di Roma (złupienie Rzymu), został utrwalony we wspomnieniach wielu świadków tej nowożytnej gehenny. Spisał je niemiecki historyk Ferdinand Gregorovius już w 1889 roku (Geschichte der Stadt Rom) i do dzisiaj dokument ten stanowi istotne źródło wiedzy o tym, co działo się w mieście w tym czasie. Jest to przejmujące sprawozdanie z brutalnych czynów, jakich dopuścili się najemnicy na bezbronnej ludności miasta. Niezależnie od miejsca swego pochodzenia i konfesji, wykazywali się niezwykłym okrucieństwem. Landsknechci zostali zapamiętani szczególnie dobrze, gdyż byli wśród napastników grupą najliczniejszą i byli też w przeważającej liczbie wyznawcami nowej herezji, czyli luteranizmu. W apartamentach papieskich urządzili sobie miejsce postoju i noclegownie. Przetrzymywali tam też konie i palili ogniska. O ich obecności świadczy zachowane do dziś imię Lutra wyryte na jednym z fresków Rafaela zdobiących apartament papieża Juliusza II. W innych miejscach pojawiły się ich napisy wychwalające cesarza Karola V. Luteranie wydawali się najbardziej barbarzyńscy w swym postępowaniu, ale augustiański przeor z klasztoru Sant’Agostino zapisał w swoich wspomnieniach coś zgoła odmiennego: „Mali fuere Germani, pejores Itali, Hispani vero pessimi” (Niemcy byli źli, Włosi jeszcze gorsi, a Hiszpanie najgorsi).

Miasto było rabowane kamienica po kamienicy. Tych, którzy stawiali opór, zabijano, a ich domostwa demolowano i podpalano. Niezależnie od tego, czy mieszkańcy byli poplecznikami cesarza, Hiszpanami czy Niemcami, byli upokarzani, bici i zmuszani do uległości. Każdy musiał się wykupić, również zwykli obywatele miasta, księża i mnisi. Jeśli nie mieli pieniędzy, więziono ich, bito, a często wręcz torturowano. Ci, którym udało się z miasta wydostać, uciekli w kierunku Civitavecchia i ratowali swe życie na statkach. Ulice zapełniły się stosami ciał zmarłych, których nikt nie grzebał. Kobiety i siostry zakonne były gwałcone, a klasztory ogołacane z naczyń i szat liturgicznych, wot i relikwiarzy wraz z ich zawartością. Nie oszczędzono przy tym nawet kościołów narodowych Niemców czy Hiszpanów, a nawet najświętszego miejsca Sancta Sanctorum.

Gdy pierwsza fala gwałtów i rabunków opadła, przez kolejne tygodnie plądrowano grobowce w poszukiwaniu kosztowności i zabawiano się na ulicach inscenizacją parodii procesji. Nagie kobiety z najlepszych domów pędzone były ulicami przez obwieszonych sznurami pereł landsknechtów. Przebierano zwierzęta w szaty kardynalskie i wraz z prostytutkami prowadzono je ulicami. Podawano hostię osłom, wykrzykując Vivat Lutherus pontifex. Wiele osób, zarówno kobiet, jak i mężczyzn, popełniało samobójstwo, nie wytrzymując upokorzenia i zniewagi.

Ostatecznie koniec rozbojowi położył głód i choroba. Już w letnich miesiącach 1527 roku nieuprzątnięte zwłoki przyczyniły się do wybuchu w mieście zarazy, której ofiarą padali kolejni rzymianie, ale też najeźdźcy. Liczba ludności została zredukowana do połowy. Zamek św. Anioła, gdzie ukrył się Klemens VII, był ostrzeliwany przez najemników pragnących pojmać papieża i upokorzyć go jeszcze bardziej. Ostatecznie 5 czerwca dostał się on do niewoli.

W kolejnych miesiącach przygotowano ugodę między papieżem a cesarzem, która była kolejnym dyshonorem. Państwo Kościelne musiało zrzec się na rzecz Hiszpanii takich twierdz i portów, jak Ostia i Civitavecchia, ale też praw do miast Modena, Parma i Piacenza. Papież musiał zapłacić czterysta tysięcy dukatów kontrybucji oraz okup za uwięzionych rzymian, wciąż będących w rękach najemników. Klemensa VII uwolniono w grudniu, po czym w przebraniu domokrążcy udał się on do Viterbo. Pozostawieni sami sobie rzymianie przeklinali jego imię i swój los.

Dla Rzymu – perły renesansu i centrum życia artystycznego – był to cios, z którego nie podniósł się on przez kolejne dekady. Miasto się wyludniło, straciło swoje skarby, stopniowo wyjeżdżali z niego też kolejni artyści. To był koniec pewnej epoki. Doszło do pohańbienia papieskiej tiary, co przyniosło tragiczne dla Kościoła konsekwencje – rozpowszechnienie się protestantyzmu w północnej Europie. Papież Klemens VII nie umiał odpowiednio zareagować na to zjawisko, czego efektem było oderwanie się od papiestwa Anglii, Skandynawii, części Szwajcarii, a także wielu landów niemieckich. Podział Europy na protestantów i katolików stał się faktem.