Znajdował się na ważnym trakcie komunikacyjnym między Kwirynałem a Wiminałem i służył (jak wszystkie powstające wówczas kościoły tytularne) ewangelizacji rzymian, będących w czasach, o których będziemy mówić, jeszcze w dużej mierze poganami. Usytuowany został przy starożytnej rzymskiej drodze vicus Longus,  która prowadziła z forum Augusta do term Dioklecjana.

Według Liber Pontificalis na miejscu dzisiejszego kościoła stał wcześniej titulus (dom modlitw) Vestinae, wzniesiony z fundacji zamożnej rzymianki o imieniu Vestina. Za pontyfikatu Innocentego I (402–417) kościół został konsekrowany i poświęcony Gerwazemu i Protazemu, których doczesne szczątki właśnie zostały odnalezione w Mediolanie przez tamtejszego biskupa Ambrożego. Ten znaczący dla chrześcijaństwa duchowny, późniejszy święty, miał, jak głosi legenda, w 386 roku sen o dwóch rzymskich męczennikach, których pochówki w cudowny sposób odkryto, po tym jak Ambroży wskazał ich miejsce spoczynku.

O dziwo, pod koniec VI wieku zmieniono nazwę rzymskiego kościoła na tituli sancti Vitalis, odwołując się tym samym do świętego Witalisa, bliżej nieznanego świętego, rzymskiego żołnierza, uważanego za ojca wspomnianych braci. Fragmenty budowli powstałej zapewne w V wieku widoczne są do dziś. Można je dostrzec we fragmentach murów obecnego kościoła, w doskonale zachowanej absydzie, a przede wszystkim w fasadzie, która daje wyobrażenie, jak wyglądała wczesnochrześcijańska budowla, a przynajmniej wejście do niej. Poprzedza ją prostokątny przedsionek wsparty na arkadach i kolumnach zdobionych kapitelami. W przeciągu wieków kościół popadał w ruinę. W średniowieczu okolica, w której się znajdował, wyludniła się prawie całkowicie, a wąską, osadzoną wśród zarośli ulicę przemianowano na via di San Vitale. Potem przybytek ten był kilkakrotnie remontowany, aż w 1475 roku papież Sykstus IV nakazał całkowite odnowienie podupadającej budowli. Do dzisiaj w portalu kościoła odnaleźć możemy herb papieża z rodu della Rovere (dąb z liśćmi i żołędziami) i inskrypcję upamiętniającą to wydarzenie. Z początkowo trójnawowej bazyliki powstała obszerna hala z wieńczącą ją absydą, natomiast nawy boczne zlikwidowano. Po obu stronach powstały ołtarze, a strop przykryto sufitem kasetonowym. Ten dzisiaj widoczny, powstały w 1938 roku, jest dalekim wspomnieniem tego renesansowego. 

Kolejna renowacja nastąpiła ponad sto lat później, gdy kościół został przekazany zakonowi jezuitów. Pod ich opieką znajdował się od 1595 do 1880 roku. To z ich inicjatywy jego wnętrze ozdobiono zachowanymi do dzisiaj malowidłami. Powstały na przełomie XVI i XVII wieku, w okresie kontrreformacyjnej walki o dusze wiernych, jaka rozgorzała między Kościołem katolickim a schizmatykami i odszczepieńcami od wiary, za jakich uważano w tym czasie protestantów. Świątynia nie była przeznaczona dla wiernych – służyła nowicjuszom z pobliskiego klasztoru (kościół Sant’Andrea al Quirinale) i to dla nich stworzono propagandowy cykl malarski, który możemy oglądać na ścianach budowli. Jezuici i ich przywódca św. Ignacy Loyola uważali się za kontynuatorów misji świętych męczenników – lojalnych, bezwarunkowo posłusznych i zdyscyplinowanych obrońców papieża i wiary. Charakteryzowała ich żelazna dyscyplina, wojskowa karność, ale też świetne przygotowanie merytoryczne i duchowe, potrzebne do posługi misyjnej i ewangelizacyjnej. Nabywali je w trakcie dwuletniego nowicjatu, a następnie w kolejnych latach nauki teologii, ale też matematyki, nauk przyrodniczych i filozofii.  

Freski nawy przedstawiają idealizowane i fantazyjne widoki (w tym rzymskie weduty), na których tle dokonują się akty męczeństwa poszczególnych świętych i proroków.  Cel edukacyjny i dydaktyczny jest łatwy do zrozumienia – w taki dosadny sposób uświadamiano młodym jezuitom, czym jest powrót do pogaństwa, który na północy Europy stał się niejako faktem dokonanym. Jednocześnie odwoływano się do wyobraźni zakonników, unaoczniając im wielkość męczeństwa i siłę wiary, za którą ponosi się najwyższą ofiarę. Podobny cykl malarski odnaleźć można w innym, podówczas również zajmowanym przez jezuitów kościele rzymskim – San Stefano Rotondo, choć tam sceny męczeństwa są ukazane w sposób znacznie bardziej drastyczny. Autorom fresków z kościoła San Vitale zależało, aby osadzić sceny męczeństwa w monumentalnej architekturze pnących się aż po strop iluzjonistycznie malowanych kolumn, które jednoznacznie miały przypominać rzymską architekturę tamtych czasów, której najwspanialszy przykład stanowiła będąca w tym czasie na ukończeniu bazylika św. Piotra (San Pietro in Vaticano). Z jednej więc strony ukazywano wielkość ofiary za wiarę, z drugiej – potęgę Kościoła katolickiego. Autorami malowideł byli mało znani malarze – Tarquinio Ligustri i Annibale Priori. Napisy towarzyszące umieszczonym w malowanych ramach widokom podpowiadają widzowi, która scena kogo przedstawia. Dostrzeżemy tam zarówno proroków – Jeremiasza, Daniela, Malachiasza, Zachariasza, Ezechiela czy Izajasza, jak i wczesnochrześcijańskich świętych – Ignacego z Antiochii, Marcelina i Piotra, Klemensa, Januarego, Andrzeja Stratelatesa, Pafnucego, Martyniana, Saturnina i 40 męczenników z Sebasty.  Przywołując na ścianach proroków i świętych Kościoła odwoływano się do doskonałych mówców i przewodników duchowych. Ale tym najważniejszym, najistotniejszym wyzwaniem dla każdego jezuity był przykład samego Chrystusa, którego męczeńską drogę ku śmierci ukazuje malowidło wieńczące absydę.

W ołtarzu głównym dojrzymy obraz przedstawiający świętych patronów kościoła – Witalisa, Walerię (jego żonę), Gerwazego i Protazego.  Po bokach ołtarza umieszczono malowidła Biczowanie św. Gerwazego i Ścięcie św. Protazego,  natomiast w transepcie ujrzymy scenę tortur, jakim poddany został święty Witalis, aby w ten sposób zmusić go do oddania czci pogańskim bogom, i wreszcie sam akt zabójstwa – jak bowiem głosi legenda, Witalis został żywcem pogrzebany i przywalony kamieniami. Autorem tych rozbudowanych, wielopostaciowych scen był florentyńczyk Agostino Ciampelli, manierysta bardzo popularny w tym czasie, twórca licznych fresków w kościołach rzymskich.

Wychodząc z kościoła, który w wyobraźni twórców jego wystroju malarskiego miał przenosić widza, a w tym wypadku nowicjusza jezuickiego, w czasy wczesnego chrześcijaństwa i stanowić przykład dla współczesnych, należy jeszcze chwilę zatrzymać się przed drewnianymi drzwiami wejściowymi. Stworzone na początku XVII wieku przez bezimiennego mistrza jezuitę, przedstawiają sceny męczeństwa świętych Gerwazego i Protazego i to one niejako inaugurują cykl martyrologiczny, który tu się zaczyna, a kończy w absydzie świątyni.