Mancini pochodził ze Sieny i to właśnie w tym mieście pierwszy raz zetknął się ze sztuką i środowiskiem jej kolekcjonerów, gdy wraz z bratem Deifebo obracał się w kręgach skupionych wokół Ippolita Agostiniego – lokalnego mecenasa i kolekcjonera. To właśnie tam ukształtowały się fundamenty jego kompetencji koneserskich, które rozwinął potem w Rzymie. W Padwie studiował medycynę, astrologię i filozofię, zdobywając solidną wiedzę, którą wykorzystał później w praktyce lekarskiej i refleksji teoretycznej.

Do Rzymu przybył w 1592 roku jako młody lekarz i szybko zyskał na tym polu renomę dzięki umiejętności łączenia wiedzy medycznej z obserwacją psychologiczną. W czasach gdy diagnoza opierała się na teorii humorów, Mancini wyróżniał się podejściem bardziej empirycznym: badał pacjenta, jego temperament, sposób mówienia i gesty. Ta sama metoda przenika jego pisma o sztuce – analizuje on artystów jak organizmy, a ich dzieła jak przejawy określonego temperamentu.

Przez wiele lat Mancini pracował w rzymskim szpitalu  Santo Spirito in Sassia, gdzie leczył najuboższych mieszkańców miasta. Oprócz tego obsługiwał również wielu wpływowych pacjentów oraz artystów. Dzięki zaufaniu, jakim darzyli go kardynał Francesco Maria del Monte oraz członkowie rodu Barberinich, stał się osobistym lekarzem rzymskiej arystokracji, a w 1623 roku osiągnął apogeum kariery jako osobisty lekarz papieża Urbana VIII. Otrzymał wówczas godność protonotariusza apostolskiego, co formalnie włączało go do elit kurii rzymskiej.

Gabinet Giulia Manciniego był niezwykłym miejscem, w którym krzyżowały się informacje, plotki i obserwacje, które skrzętnie notował. Dzięki temu stał się jednym z najważniejszych kronikarzy rzymskiego środowiska artystycznego.

Jego Considerazioni sulla pittura (Rozważania o malarstwie) to tekst wyjątkowy: nie jest ani traktatem akademickim, ani poetyckim hymnem na cześć sztuki, lecz analizą opartą na obserwacji i doświadczeniu. Znajdziemy w nim uwagi o technikach malarskich, wywody na temat różnic pomiędzy szkołami, akapity przedstawiające metody pracy artystów i ich temperamenty, stwierdzenia dotyczące mechanizmów rynku sztuki i wreszcie podpowiedzi pozwalające rozpoznać falsyfikaty.

Zaprezentowane w Rozważaniach podejście jest niemal naukowe. Ich autora nie interesuje dekoracyjność ani retoryka – zamiast tego szuka on w dokonaniach artystów odzwierciedlenia prawd natury, zgodności formy z obserwacją, wiarygodności światła i anatomii. W tym sensie Mancini jest jednym z pierwszych nowoczesnych krytyków sztuki.

Wśród artystów, których znał osobiście, fascynował się nimi i z bliska obserwował ich karierę, był Caravaggio. W zapiskach Manciniego Merisi jawi się jako twórca obdarzony niezwykłą umiejętnością oddawania prawdy natury, geniusz, który jak nikt inny maluje światło, ale także jako człowiek targany wewnętrznymi konfliktami i niezdolny do życia w społeczeństwie.

Bardzo wysoko cenił Mancini także szkołę bolońską – Annibale, Agostina i Ludovica Carraccich. W jego oczach byli oni reformatorami, którzy przywrócili malarstwu równowagę po manierystycznych przesadach. Zwłaszcza Annibale Carracci, autor fresków w Palazzo Farnese, był przez niego postrzegany jako wzór artysty, który potrafi połączyć rzymską monumentalność z bolońską klarownością. W jego dziełach Mancini widział „prawdę natury oczyszczoną z gwałtowności”, przeciwieństwo dramatycznego światłocienia Caravaggia.

W pismach Manciniego pojawiają się także inni malarze: Guido Reni – ceniony przez niego za elegancję, choć czasem zbyt słodki, Domenichino – chwalony za intelektualną precyzję, Cavalier d’Arpino – doceniany za wczesne prace, ale krytykowany za późniejszą manierę.

W rzymskich salonach Mancini pełnił rolę cichego autorytetu. Nie zabiegał o uwagę, ale jego opinia była ważniejsza niż pochwały najbogatszych mecenasów. W towarzystwie kardynałów Scipione Borghesego, Francesca del Monte, Vincenza Giustinianiego czy Ciriaca Matteiego był tym, który patrzył uważniej niż inni. Poza tym, czego nie należy zapominać, parał się handlem sztuką. Jego strategia była prosta, ale skuteczna: kupował to, co miało potencjał wzrostu wartości, i sprzedawał to, co było modne. Wykorzystywał bliskie kontakty z artystami, by nabywać obrazy bezpośrednio z pracowni, często taniej, a następnie oferował je klientom z kręgów arystokracji i kurii. Stawiał na dzieła współczesne, zwłaszcza rzymskie i bolońskie, bo wiedział, że szybko znajdują nabywców. Chętnie obracał też kopiami i pracami będącymi dziełami warsztatu danego mistrza, które zapewniały stały, pewny zysk. Kolekcja Manciniego była ruchoma – traktował ją jak kapitał, który można wymieniać, pomnażać i dostosowywać do rynku. Dzięki temu stał się jednym z najbardziej wpływowych i dyskretnych graczy rzymskiego handlu sztuką.

Wspomniany brat Manciniego, Deifebo, obracający się głównie w Sienie i Florencji, działał jako jego pośrednik w terenie: wyszukiwał obrazy, negocjował ceny i zdobywał dzieła zarówno współczesnych artystów toskańskich, jak i kopie popularnych kompozycji. Giulio natomiast, działający w Rzymie, pełnił funkcję eksperta i stratega – oceniał jakość przysyłanych prac, decydował o ich dalszym przeznaczeniu i proponował ich kupno swoim wysoko postawionym klientom. Współpraca braci była oparta na zaufaniu i podziale kompetencji. Dzięki temu tworzyli sprawny duet, który potrafił wykorzystać różnice między rynkiem toskańskim a rzymskim, a rodzinne więzi dodatkowo wzmacniały stabilność i skuteczność wspólnych interesów.

  Giulio Mancini zapisał się w dziejach jako jedna z najważniejszych postaci rzymskiego świata sztuki około 1600 roku – nie jako jej twórca, lecz świadek.