Zanim osadziły się w tym punkcie Wiecznego Miasta pierwsze wspólnoty chrześcijańskie, znajdował się tu jeden z najbardziej spektakularnych obiektów starożytnego Rzymu — ogromny, wypełniony wodą amfiteatr przeznaczony do naumachii, czyli inscenizowanych bitew morskich. Zbudowany za panowania Oktawiana Augusta, miał imponujące rozmiary: 533 × 355 metrów i mógł pomieścić aż 200 000 metrów sześciennych wody. Basen, choć stosunkowo płytki (1,5 m), był na tyle duży, że jednocześnie mogło na nim walczyć trzydzieści okrętów wojennych, obsadzonych przez skazańców — około stu siedemdziesięciu wioślarzy i pięćdziesięciu, sześćdziesięciu wojów walczących na każdym statku. W jednym widowisku mogło więc uczestniczyć blisko siedem tysięcy osób, co czyniło naumachię jednym z najbardziej widowiskowych spektakli starożytności.

Wodę doprowadzał do amfiteatru specjalnie zbudowany akwedukt Alsietina, uruchomiony w 2 roku p.n.e., który napełniał basen w ciągu piętnastu dni. Cała konstrukcja połączona była z Tybrem kanałem umożliwiającym wprowadzanie statków na arenę. Wokół naumachii rozciągały się ogrody Horti Nemus Caesarum. Ostatni raz obiekt wykorzystano w 95 roku n.e., za panowania Domicjana. Później basen zamulił się i zarósł, a teren stopniowo przekształcał się w przestrzeń zupełnie innego rodzaju.

Wczesnośredniowieczne Zatybrze, zwane Trans Tiberim, było obszarem położonym na uboczu, z dala od monumentalnego, w dużej mierze wciąż pogańskiego centrum Rzymu. Bliskość portu Ripa Grande i jednego z głównych wjazdów do miasta sprawiała, że była to dzielnica ludzi przybywających z zewnątrz — kupców, pielgrzymów, podróżnych. To właśnie ta „marginalność”, a jednocześnie otwartość, sprzyjała rozwojowi w tym miejscu pierwszych wspólnot chrześcijańskich. Właśnie tutaj powstały kościoły należące do najstarszych w Rzymie: Santa Cecilia, Santa Maria in Trastevere i San Crisogono.

W X wieku na terenie dawnej naumachii powstał klasztor benedyktyński, zależny od opactwa w Farfie. Była to pierwsza struktura sakralna, która na trwałe nadała temu punktowi miasta charakter religijny. Z czasem, oczywiście, zmieniały się potrzeby i duchowość wspólnot, a wraz z nimi zmieniała się architektura. Kościół San Cosimato, ukryty dziś w obrębie dawnego klasztoru, to jedno z tych rzymskich miejsc, które nie epatują monumentalnością. Jego nazwa wywodzi się od świętych Kosmy i Damiana — braci, lekarzy i męczenników z III wieku, czczonych w Rzymie od czasów wczesnochrześcijańskich. W średniowieczu nazwa ta uległa lokalnej transformacji: Cosma e Damiano stało się Cosimato, co w dialekcie rzymskim oznacza „mały Kosma”. Ta zdrobniała forma przylgnęła na stałe do kościoła i klasztoru, podkreślając kameralny, niemal rodzinny charakter tego założenia, odróżniający je od wielkich bazylik miasta.

Na początku XIII wieku w Rzymie pojawił się Franciszek z Asyżu, chcący włączyć w tkankę miasta swoich braci. Na ich pierwszą siedzibę wybrał budynek dawnego hospicjum na placu, gdzie dziś stoi kościół San Francesco a Ripa. Wkrótce w ślad za franciszkanami pojawiła się żeńska gałąź ruchu — mniszki związane ze św. Klarą. W 1234 roku papież Grzegorz IX, bliski współpracownik Franciszka i protektor Klary, zdecydował o przekazaniu klasztoru w ręce damianitek, czyli pierwszej wspólnoty żeńskiej inspirowanej duchowością św. Damiana i św. Klary.

Damianitki — później oficjalnie nazwane klaryskami — były ruchem wyjątkowym. W przeciwieństwie do wielu wcześniejszych wspólnot przeznaczonych dla kobiet wyszły poza formułę żeńskiej wersji męskiego zakonu. Ich duchowość była autonomiczna, a reguła — zatwierdzona dopiero w 1253 roku — stała się pierwszą w historii Kościoła regułą napisaną przez kobietę dla kobiet. W Rzymie ich obecność miała szczególne znaczenie: w mieście pełnym przepychu i bogactwa ich radykalne ubóstwo było postawą kontrkulturową.

W San Cosimato klaryski żyły w klauzurze od 1234 roku aż do kasaty zakonu przez Napoleona w końcu XVIII wieku. Zmieniły nie tylko duchowy charakter tego miejsca, ale także jego architekturę. Klasztor został przebudowany tak, aby odpowiadał potrzebom wspólnoty: powiększono przestrzenie wspólne, zmieniono układ kościoła, a romański wirydarz z 1246 roku dostosowano do życia zakonnego. W tym samym czasie powstały także charakterystyczne elementy architektoniczne – prosty, surowy wystrój kaplic czy funkcjonalne pomieszczenia gospodarcze.

Po krótkiej przerwie, zafundowanej im przez Napoleona, mniszki powróciły w to miejsce i pozostawały w nim aż do zjednoczenia Włoch, kiedy to kompleks zamieniono kolejno w więzienie, hospicjum, a w końcu w szpital.

Najstarszym zachowanym elementem dawnego klasztoru jest prothyron – czyli mały portyk wysunięty przed główne wejście do kompleksu. Pochodzi z XI–XII wieku i zbudowany został z fragmentów antycznych konstrukcji, wtórnie wykorzystanych i dostosowanych do nowych potrzeb. Prowadzi na teren dawnego klasztoru, w którym znajdują się dwa wirydarze okolone krużgankami.

Romańskie krużganki San Cosimato, ukończone w 1246 roku, należą do największych w Rzymie i zachwycają surową, ascetyczną formą. Wirydarz, zbudowany na planie kwadratu, otoczony jest arkadami wspartymi na podwójnych kolumienkach, które co cztery przęsła opierają się na masywnych filarach. Kapitele zdobią proste, stylizowane liście i geometryczne motywy, podkreślające funkcjonalny, niemal monastycznie powściągliwy charakter przestrzeni. Światło wpadające przez arkady aranżuje rytmiczną grę cieni, która potęguje wyczuwalną na krużganku atmosferę ciszy i kontemplacji. To przestrzeń, która od wieków stanowiła centrum życia wspólnoty.

Drugi wirydarz, dobudowany w 1475 roku przez papieża Sykstusa IV, reprezentuje zupełnie inną estetykę — jest lżejszy, bardziej harmonijny i otwarty na światło. Jego kolumny są smuklejsze, a kapitele zdobione delikatnymi motywami roślinnymi, co przydaje przestrzeni elegancji typowej dla rzymskiego quattrocenta. Ortogonalne pilastry i proporcje arkad zdradzają wpływ renesansowej teorii piękna, opartej na symetrii i klarowności form. W centrum wirydarza znajduje się studnia z czasów Piusa IX, która podkreśla praktyczny i symboliczny wymiar przestrzeni.

Z krużganków przechodzi się do kościoła San Cosimato, którego fasada — renesansowa, zwieńczona tympanonem z gotycyzującymi arkadkami — powstała w XV wieku. Portal wykonał uczeń Andrei Bregno, jednego z najwybitniejszych rzeźbiarzy wczesnego renesansu rzymskiego. Wnętrze, przemalowane w 1871 roku, kryje jednak starsze dzieła: fresk Antonia del Massaro przedstawiający Madonnę na tronie między świętymi Franciszkiem i Klarą oraz ikonę (Madonna z Dzieciątkiem) z końca XIII wieku, być może pochodzącą ze starej Bazyliki św. Piotra. W kaplicy św. Sewery znajduje się ołtarz wykonany z fragmentów grobowca kardynała Lorenza Cybo, a w przyległym pomieszczeniu przechowywane są dzieła przeniesione z Oratorium Sant’Angelo in Pescheria — prace Ghezziego, Baldiego i Borgognone’a.

W 1891 roku, po kolejnej renowacjach, cały kompleks przekształcono w szpital. W latach sześćdziesiątych XX wieku stał się ambulatorium Ospedale Regina Margherita, pełniąc funkcję medyczną, ale zachowując swoją historyczną strukturę. Dziś odwiedzając to miejsce, przybysz staje w przestrzeni, która przez wieki służyła modlitwie i kontemplacji – a więc sprawom ducha, dziś natomiast służy trosce o zdrowie ciała.